La Tau Global Conference 2025 traccia nuove strade per comprendere e trattare le tauopatie

Le tauopatie sono un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative. Le forme primarie comprendono la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), la degenerazione corticobasale e la malattia di Pick. Nelle forme secondarie, come la malattia di Alzheimer (AD), le anomalie della tau si presentano insieme ad altre alterazioni patologiche. I progressi sono rallentati dalla complessità molecolare della tau, dall'eterogeneità clinica, dalla mancanza di biomarcatori precoci e dalla scarsa traslazione dei risultati preclinici. Questo report riassume la Tau Global Conference 2025, tenutasi a Londra e online nell'aprile 2025. La conferenza ha riunito Global Tau, EuroTau e CurePSP Neuro e ha coinvolto persone che convivono con tauopatie e i loro caregiver.

Il report è una sintesi narrativa delle presentazioni, non una revisione sistematica né un nuovo trial. Per quanto riguarda la biologia della tau, le catepsine lisosomiali scindono la tau in modo selettivo e dipendente dal pH. Molte mutazioni di *MAPT* riducono o aboliscono la scissione in siti specifici e prolungano l'emivita della tau mutante (K257T, N279K, S305N) nelle cellule e nei neuroni derivati da iPSC. Il dominio ricco di prolina resiste alla scissione e la fosforilazione sulle treonine 181 e 217 aumenta tale resistenza. Questo potrebbe contribuire a spiegare perché p-tau181 e p-tau217 persistano come biomarcatori fluidi dell'AD, anche se si tratta di un'ipotesi speculativa.

La tau-PET combinata con i dati di connettività mostra che nell'AD la tau si diffonde preferenzialmente lungo le reti cerebrali, e schemi simili compaiono nelle tauopatie 4R come la PSP. La diffusione è più rapida quando gli epicentri si trovano in hub altamente connessi. L'amiloide-β sembra indurre un'iperattività neuronale che favorisce il rilascio e la diffusione della tau. Studi post-mortem coinvolgono microglia, astrociti e linfociti T CD8+, e la rimozione dell'amiloide dopo immunizzazione è stata associata al ripristino dell'omeostasi microgliale e a una minore patologia tau. Uno studio di modellizzazione ha suggerito che la sede di accumulo della tau dipende soprattutto dalla connettività e dalla distribuzione dei neurorecettori, mentre il carico regionale dipende da fattori locali come l'espressione di *MAPT*, l'amiloide e il flusso sanguigno.

Tra le nuove piattaforme figurano modelli vascolari derivati da iPSC, che riproducono l'aumento della fibronectina (FN1) associato a *APOE4*. I neuroni riprogrammati direttamente mantengono le caratteristiche dell'invecchiamento ed esprimono tutte e sei le isoforme della tau con un rapporto fisiologico 3R:4R. I topi knock-in con *MAPT* umanizzato mostrano perdita di sinapsi e declino cognitivo senza aggregati di tau rilevabili. Colture di fette di cervello umano vivo hanno mantenuto i tipi cellulari per almeno 7 giorni e hanno incorporato tau derivata da PSP, con astrogliosi e inglobamento delle sinapsi. I dati sui fattori modificatori del rischio hanno mostrato che la deprivazione era associata a un'istituzionalizzazione più precoce, non a una sopravvivenza più breve, nelle sindromi FTLD (PiPPIN, Regno Unito). I topi P301S hanno mostrato precocemente alterazioni dell'EEG del sonno, e un antagonista duale del recettore dell'orexina ha migliorato le misure del sonno. I cluster di parkinsonismo endemico suggeriscono cause sia ambientali sia genetiche.

Le implicazioni sono una spinta verso trial di precisione guidati da biomarcatori, modelli rilevanti per l'uomo e collaborazione globale per ridurre le disuguaglianze nella ricerca. Tra i limiti, gran parte delle evidenze proviene da studi su topi, in vitro o post-mortem di piccole dimensioni. Diversi meccanismi sono ipotesi e il testo disponibile era troncato prima delle sezioni su genetica, biomarcatori e terapie.