Le statine potrebbero aiutare a costruire osso dopo la menopausa attraverso una via delle cellule staminali
L'uso di statine è stato associato a una perdita ossea più lenta dopo la menopausa, mentre gli esperimenti hanno rivelato come l'atorvastatina possa favorire la formazione ossea quando gli estrogeni sono bassi.
Riepilogo
La menopausa riduce gli estrogeni e accelera la perdita ossea, e la terapia ormonale non è un'opzione per tutte le donne. Questo studio pubblicato su Nature Aging ha rilevato che, in due coorti ospedaliere, le donne in postmenopausa che assumevano statine perdevano densità ossea più lentamente rispetto a quelle che non le assumevano. Un altro farmaco per il colesterolo, evolocumab, non ha mostrato alcun beneficio simile, quindi l'effetto non dipende dalla riduzione del LDL. Nei topi, atorvastatina ha formato nuovo osso solo quando gli estrogeni erano bassi, non nei topi giovani né nei maschi. Agisce sulle cellule staminali del midollo osseo che portano il recettore della leptina (LEPR+). In queste cellule gli estrogeni attivano un fattore di crescita che favorisce la formazione ossea, chiamato osteolectina. Le statine raggiungono lo stesso fattore attraverso una via separata, rendendo più attiva la proteina RAC1. I risultati suggeriscono che le statine potrebbero in parte sostituire la perdita di segnalazione estrogenica nell'osso, ma finora le evidenze nell'uomo sono osservazionali.
Riepilogo Dettagliato
La perdita di estrogeni in menopausa riduce la formazione ossea e accelera la perdita di massa ossea nelle donne, e la terapia ormonale sostitutiva è limitata da idoneità, tempistica e fattori di rischio. Gli studi osservazionali hanno associato l'uso di statine a una maggiore densità ossea o a un minor numero di fratture, ma i risultati sono incoerenti e gli studi randomizzati non hanno mostrato un beneficio affidabile sulle fratture. Questo studio si è chiesto se lo stato estrogenico spieghi tale incoerenza e in quale punto della linea cellulare che forma l'osso agiscano realmente estrogeni e statine.
Il gruppo ha analizzato per prima cosa scansioni DXA appaiate di donne in postmenopausa di età compresa tra 55 e 65 anni, in postmenopausa da almeno 3 anni. Al Beijing Jishuitan Hospital (n = 80: 36 controlli, 17 utilizzatrici di evolocumab, 27 utilizzatrici di statine), le utilizzatrici di statine hanno mostrato un calo annuo della densità minerale ossea della colonna lombare significativamente più lento. Il risultato è stato replicato al Kowloon Hospital di Suzhou (n = 89: 49 controlli, 15 evolocumab, 25 statine). I livelli di LDL erano comparabili tra i gruppi, e l'evolocumab, un inibitore di PCSK9, non ha rallentato la perdita ossea, il che indica un effetto indipendente dalle LDL.
Nei topi, l'atorvastatina ha aumentato volume, numero, spessore e densità trabecolare dell'osso nelle femmine di 18 mesi e nelle femmine ovariectomizzate. Non ha avuto alcun effetto nei topi adulti giovani, nei maschi anziani o nei maschi orchiectomizzati. Anche in questo caso l'evolocumab non ha avuto effetto. L'atorvastatina ha aumentato il tasso di apposizione minerale e il P1NP plasmatico, un marcatore di formazione ossea, ma ha lasciato invariati CTX-1, numero di osteoclasti e Rankl/Opg: il guadagno è quindi derivato dalla formazione e non da una minore riassorbimento osseo. Il fate mapping con una Lepr-Cre inducibile con doxiciclina ha mostrato che le statine aumentavano il contributo delle cellule stromali LEPR+ agli osteoblasti. L'atorvastatina ha inoltre favorito la differenziazione osteogenica nelle unità formanti colonie di fibroblasti (CFU-F) di topo e umane.
Il lavoro ridefinisce anche il sito d'azione degli estrogeni. L'estradiolo ha aumentato il contributo delle cellule LEPR+ agli osteoblasti in entrambi i sessi, e l'ovariectomia lo ha ridotto. Un reporter Esr1-GFP ha mostrato che l'84% delle cellule LEPR+ esprime il recettore alfa degli estrogeni e che l'85% delle cellule Esr1-GFP+ era LEPR+. L'eliminazione di Esr1 in osteoblasti e osteociti non ha attenuato l'effetto dell'estradiolo sull'osso né ha causato perdita ossea nell'adulto. L'eliminazione in cellule LEPR+ ha provocato entrambi gli effetti. L'estradiolo si è legato a una regione regolatoria a monte di Oln, che codifica l'osteolectina, e i topi carenti di Oln hanno risposto meno all'estradiolo.
Le statine raggiungono lo stesso gene per una via diversa. L'osteolectina plasmatica era più alta nelle utilizzatrici di statine in entrambe le coorti, ed era una delle sole due proteine, su 48 testate, a differire in entrambe. L'atorvastatina non ha aumentato l'osso nei topi knockout per Oln, e il suo effetto su Oln persisteva anche senza Esr1. Il blocco della prenilazione proteica imitava le statine, e l'aggiunta di donatori di prenili ne invertiva l'effetto. Uno screening CRISPR su 197 candidati, tra cui 104 piccole GTPasi, ha identificato RAC1 come essenziale. La prenilazione ridotta ha aumentato RAC1 attivo e il legame di NF-kB al locus Oln.
Si applicano diverse avvertenze. I dati sull'uomo sono retrospettivi e associativi, in coorti piccole. Il lavoro meccanicistico si basa su topi e cellule umane in coltura. Le cellule LEPR+ sono eterogenee e il sottogruppo responsivo non è definito. Gli autori osservano che precedenti studi randomizzati e meta-analisi non hanno rilevato una protezione costante dalle fratture da parte delle statine.
Risultati Principali
- Statin use was linked to a significantly slower annual lumbar spine BMD decline in postmenopausal women in two cohorts (Beijing n = 80; Suzhou n = 89), whereas evolocumab users showed no such benefit despite comparable LDL levels
- In 18-month-old female and ovariectomized mice, atorvastatin raised trabecular bone volume and mineral apposition rate, but had no effect in young adult mice, aged males or orchiectomized males
- Bone gain came from formation, not reduced resorption: P1NP rose while CTX-1, osteoclast number and Rankl/Opg expression were unchanged
- Esr1-GFP reporter mice showed 84% of LEPR+ cells express estrogen receptor-alpha; deleting Esr1 in LEPR+ cells, but not in osteoblasts/osteocytes, blunted estradiol's bone anabolism and accelerated adult bone loss
- Estradiol (10 μg/kg/day for 4 weeks) upregulated 22 osteogenic genes in LEPR+ cells including Oln, and ERα bound an upstream Oln regulatory region in mouse and human cells
- Plasma osteolectin was higher in statin users in both cohorts (it was one of only two of 48 proteins that differed), and atorvastatin failed to increase bone in Oln-knockout ovariectomized mice
- A CRISPR screen of 197 candidate prenylated proteins (104 small GTPases) found Rac1 deletion abolished statin-induced Oln transcription, osteogenesis and bone gain; statins raised active RAC1 and NF-kB binding at the Oln locus
Metodologia
Lo studio ha combinato dati DXA retrospettivi appaiati della colonna lombare di 169 donne in postmenopausa di età compresa tra 55 e 65 anni (stratificate in gruppi trattati con statine, con evolocumab e senza terapia ipolipemizzante, con esclusione di chi assumeva farmaci attivi sull'osso o aveva importanti comorbidità) con un ampio lavoro su modelli murini. I modelli murini includevano femmine anziane, animali ovariectomizzati e orchiectomizzati, mappatura del destino cellulare con Tet-On Lepr-Cre inducibile, delezione condizionale di *Esr1* e *Rac1*, topi knockout per *Oln* e alleli reporter, valutati mediante microCT, istomorfometria dinamica e marcatori plasmatici. I test meccanicistici hanno utilizzato colture CFU-F umane e murine, RNA-seq, CUT&Tag, marcatura della prenilazione e uno screening CRISPR-Cas9. Le analisi statistiche hanno impiegato ANOVA a due code, test di Kruskal-Wallis, test t o test di Mann-Whitney, con correzioni per confronti multipli.
Limitazioni dello Studio
I dati sull'uomo sono retrospettivi, osservazionali e di dimensioni ridotte (n = 80 e n = 89): non si possono quindi escludere confondimento residuo e bias di indicazione, e lo studio non può dimostrare che le statine causino il rallentamento della perdita di BMD. La maggior parte delle evidenze meccanicistiche proviene da topi e cellule in coltura, e le cellule LEPR+ sono eterogenee, per cui il sottogruppo responsivo resta sconosciuto. Gli autori sottolineano inoltre che gli studi randomizzati e le meta-analisi non hanno mostrato in modo coerente una prevenzione delle fratture con le statine. Le dichiarazioni su conflitti di interesse e finanziamenti non erano incluse nel testo fornito.
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