Patch a Microneedle Intelligente Prende di Mira la Ferroptosi per Accelerare la Guarigione delle Ulcere Orali

Le ulcere orali colpiscono circa un quarto della popolazione mondiale e recidivano in modo persistente, eppure i trattamenti attuali — corticosteroidi topici e anestetici locali — falliscono in larga misura perché i farmaci vengono eliminati dalla saliva e non riescono a penetrare la densa barriera di fibrina che ricopre il letto ulceroso. Questo studio si è proposto di identificare il meccanismo patologico centrale che guida la progressione dell'ulcera e di sviluppare un sistema di rilascio in grado di prenderlo di mira.

Il sequenziamento trascrittomico di biopsie della mucosa buccale di sei pazienti con ulcere rispetto a sei controlli sani ha rivelato una marcata attivazione della via della ferroptosi: GPX4 (un enzima chiave anti-ferroptosi) risultava sottoregolato, mentre i geni pro-ferroptotici SAT1 e ACSL4 erano sovraregolati. La ferroptosi — caratterizzata da perossidazione lipidica catalizzata dal ferro e da un'incontrollata accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) — è emersa così come un fattore centrale, fino ad allora non riconosciuto, della morte cellulare della mucosa nelle ulcere orali.

Per contrastare questo meccanismo, il gruppo di ricerca ha selezionato la spermidina (SPD), una poliammina endogena che attacca la ferroptosi su più fronti: elimina i ROS, attiva la mitofagia per rimuovere i mitocondri danneggiati e promuove la polarizzazione dei macrofagi M2 per sopprimere l'infiammazione mediata da NF-κB. La SPD è stata innestata covalentemente sull'acido ialuronico attivato (HA) tramite legami ammidici (producendo HTS), che è stato poi reticolato con destrano ossidato (ODEX) attraverso dinamici legami di Schiff per formare l'idrogel adesivo HTSO. La lidocaina è stata incorporata fisicamente nell'ODEX per un'analgesia contestuale. Uno strato superiore non adesivo (GSC), composto da chitosano carbossimetilico, gelatina e fibroina di seta, è stato reticolato ionicamente con CaCl₂ e laminato sulla base HTSO, creando l'architettura asimmetrica Janus. Uno stampo in polidimetilsilossano ha conferito un array integrato di microaghi in grado di penetrare meccanicamente la barriera di fibrina.

In vitro, MN-HTSO-C ha dimostrato un rilascio prolungato di SPD, una forte adesione alla mucosa umida, un'adeguata rigidità meccanica per la penetrazione della mucosa e un'eccellente citocompatibilità con i cheratinociti orali umani. In cheratinociti trattati con H₂O₂, il sistema ha ridotto significativamente i marcatori della ferroptosi (perossidazione lipidica, accumulo di ferro, collasso della membrana mitocondriale) e i livelli di ROS. In un modello di ulcera orale da acido acetico nel ratto, MN-HTSO-C ha accelerato la chiusura della ferita, ripristinato l'espressione di GPX4, ridotto ACSL4 e SAT1, promosso la polarizzazione dei macrofagi M2, potenziato l'angiogenesi mediata da VEGF e favorito la deposizione di collagene e la rigenerazione epiteliale — superando le prestazioni sia dei microaghi vuoti sia delle medicazioni a base di triamcinolone acetonide, standard clinico di riferimento.

Questi risultati stabiliscono la ferroptosi come un bersaglio terapeutico perseguibile nelle malattie da ulcera orale e dimostrano che un microago Janus asimmetrico caricato con una poliammina endogena può affrontare i problemi convergenti di scarsa ritenzione del farmaco, impermeabilità della barriera di fibrina e morte cellulare patologica a più vie. La piattaforma potrebbe essere ampiamente applicabile ad altre malattie della mucosa associate alla ferroptosi, come la colite ulcerosa o l'ulcera gastrica.