SIRT7 Protegge i Cromosomi X Femminili e Determina le Differenze di Sesso nella Longevità

Le sirtuine sono una famiglia di deacetilasi NAD+-dipendenti implicate nelle risposte allo stress, nella stabilità del genoma e nella regolazione dell'aspettativa di vita in diverse specie. Nonostante le crescenti evidenze che la biologia delle sirtuine differisca in modo significativo tra maschi e femmine in contesti patologici, le ragioni meccanicistiche sono rimaste finora poco chiare. Questo studio, pubblicato su Nature, utilizza SIRT7 come modello per analizzare le basi molecolari di queste differenze di sesso.

I ricercatori hanno generato topi femmina knockout per Sirt7 e li hanno seguiti per tutto il corso della loro vita, osservando una riduzione della fitness rispetto alle controparti maschili. Un dato cruciale: la proteina SIRT7 si localizza preferenzialmente sui cromosomi sessuali, posizionandola come regolatore chiave della biologia dei cromosomi sessuali, piuttosto che come generico guardiano del genoma.

Nelle femmine, la perdita di SIRT7 altera l'inattivazione del cromosoma X (XCI), il meccanismo epigenetico che silenzia un cromosoma X per equilibrare il dosaggio genico tra i sessi. L'RNA Xist risulta sovraespresso e il silenziamento della XCI diventa paradossalmente più efficiente sul cromosoma X inattivo. Gli effetti più profondi, tuttavia, ricadono sul cromosoma X attivo (Xa), che diventa iperacetilato a livello della lisina 36 dell'istone H3, strutturalmente disorganizzato, suscettibile al danno del DNA e trascrizionalmente sovraespresso.

Questa sovraespressione del Xa innesca uno squilibrio a livello dell'intero genoma, provocando un'amplificazione dell'upregolazione del cromosoma X — il secondo meccanismo di compensazione del dosaggio, che normalmente bilancia l'espressione dei geni legati all'X rispetto a quelli autosomici. Entrambi i meccanismi di compensazione del dosaggio risultano così disregolati, creando uno stato di squilibrio genomico peculiare delle femmine.

I risultati offrono una spiegazione meccanicistica convincente delle vulnerabilità femminili specifiche nella biologia e nelle patologie correlate alle sirtuine. Tra i limiti dello studio vi sono l'affidamento su modelli murini, che potrebbero non riprodurre fedelmente le dinamiche dell'inattivazione dell'X nell'essere umano, e la focalizzazione su un unico membro della famiglia delle sirtuine.