La Carenza di SIRT6 Provoca un Accumulo Tossico di Triptofano Collegato alla Neurodegenerazione

Il triptofano è un amminoacido essenziale i cui metaboliti a valle includono serotonina, melatonina, NAD+ e una serie di composti neuroattivi della via della chinurenina. Il catabolismo disregolato del triptofano è sempre più riconosciuto come una caratteristica dell'invecchiamento, della malattia di Alzheimer (AD), della malattia di Parkinson e dei disturbi psichiatrici; tuttavia, i fattori epigenetici a monte di questa disregolazione sono rimasti poco chiari.

Questo studio multinazionale dimostra che SIRT6—un'istone deacetilasi NAD+-dipendente la cui espressione cerebrale diminuisce nettamente con l'età e nell'AD—è un regolatore trascrizionale centrale del metabolismo del triptofano. Utilizzando cellule staminali embrionali (ES) murine, topi knockout di SIRT6 specifici per il cervello (brS6KO), linee cellulari umane di neuroblastoma (SH-SY5Y) e HeLa con knockout di SIRT6, e modelli di Drosophila melanogaster, gli autori hanno combinato metabolomica non mirata, RNA-seq, immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) e test comportamentali per costruire un quadro meccanicistico esaustivo.

L'analisi metabolomica delle cellule KO di SIRT6 ha rivelato un arricchimento notevole di metaboliti che corrispondono alle firme dei biomarcatori del liquido cerebrospinale nell'AD, nella demenza, nella schizofrenia e nelle malattie neuroinfiammatorie. In particolare, la perdita di SIRT6 ha elevato il triptofano stesso (in parte attraverso la regolazione positiva del trasportatore Slc7a5), nonché l'acido chinourenico, l'acido chinolinico, l'acido antranilico e la chinurenina, riducendo al contempo serotonina e melatonina. I dati ChIP hanno confermato che SIRT6 occupa direttamente i promotori di geni chiave della via, tra cui TDO2 (triptofano 2,3-diossigenasi, il primo enzima della via della chinurenina) e AANAT (arilalchilammina N-acetiltransferasi, enzima limitante della sintesi della melatonina). La deplezione di SIRT6 ha aumentato l'espressione di TDO2 e diminuito quella di AANAT, spiegando così lo spostamento metabolico osservato.

Nei Drosophila KO per SIRT6, gli autori hanno documentato alterazioni del ritmo circadiano, ridotta qualità del sonno, compromissione delle prestazioni neuromotorie e aumento della vacuolizzazione cerebrale—caratteristiche tipiche della neurodegenerazione nel modello della mosca. In modo notevole, l'inibizione farmacologica di TDO2 in questi insetti ha sostanzialmente invertito i deficit comportamentali neuromotori, le lesioni cerebrali vacuolari e le alterazioni dell'espressione genica correlate alla neurodegenerazione, dimostrando che la via della chinurenina rappresenta un bersaglio farmacologico a valle della perdita di SIRT6.

I risultati collocano SIRT6 nel ruolo di regolatore epigenetico evolutivamente conservato, che bilancia il flusso del triptofano tra destini neuroprotettivi (serotonina/melatonina/NAD+) e neurotossici (acido chinolinico/acido chinourenico). Poiché l'espressione di SIRT6 diminuisce con il normale invecchiamento ed è ulteriormente ridotta nell'AD, questo meccanismo potrebbe contribuire al progressivo deterioramento metabolico osservato nei cervelli che invecchiano. La convergenza tra la metabolomica dei KO di SIRT6 e i profili dei biomarcatori nel liquido cerebrospinale umano rafforza la rilevanza traslazionale e suggerisce l'inibizione di TDO2 come strategia meritevole di esplorazione nella neurodegenerazione correlata all'invecchiamento.