La carenza di SIRT3 favorisce il deterioramento dei tendini legato all'età — e il suo ripristino inverte l'invecchiamento cellulare

Le lesioni della cuffia dei rotatori sono tra i problemi muscoloscheletrici più comuni negli anziani. L'articolo cita dati secondo cui le lesioni a tutto spessore passano da circa il 22% a 65 anni a oltre il 62% dopo gli 80 anni, e l'invecchiamento è un fattore di rischio indipendente chiave. La disfunzione mitocondriale e l'eccesso di specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono collegati alla degenerazione tendinea, e si riferisce che SIRT3, una deacetilasi mitocondriale, diminuisca di circa il 40% nell'uomo entro i 65 anni. Questo studio si è chiesto se la perdita di SIRT3 favorisca il danno ossidativo nei tendini che invecchiano.

I ricercatori hanno esaminato i tendini del sovraspinato di topi maschi C57BL/6 a 8, 24, 52 e 78 settimane (otto topi per gruppo di età). Hanno utilizzato una valutazione istologica in cieco da parte di tre osservatori, test di trazione, immunofluorescenza, qRT-PCR e western blot. I tenociti di topi di 8 settimane sono stati poi esposti a perossido di idrogeno, con o senza l'antiossidante NAC. SIRT3 è stato silenziato con un lentivirus, aumentato con un plasmide di sovraespressione o attivato con honokiol 10 μM. Infine, topi di 78 settimane hanno ricevuto honokiol intra-articolare quotidiano (0,2 mg/kg) oppure olio di arachidi per quattro settimane.

I tendini invecchiati mostravano una chiara degenerazione. Il gruppo di 78 settimane aveva i punteggi patologici più alti, con nuclei più grandi e più rotondi, accumulo di mucina, ridotta colorabilità del collagene e fasci di fibre separati. L'espressione di collagene I, collagene III, tenomodulina e scleraxis è diminuita a 52 e 78 settimane, e il collagene I è calato più del collagene III. La forza di rottura a 78 settimane era di 3,64 N (DS 0,49), circa il 32% in meno rispetto al gruppo di 24 settimane (5,39 N, DS 0,55). La metà dei tendini di 78 settimane si è rotta in corrispondenza dell'inserzione, contro una rottura per lo più a metà tendine negli altri gruppi.

SIRT3 e l'enzima antiossidante SOD2 sono diminuiti a 52 e 78 settimane mentre i ROS aumentavano. Nei tenociti in coltura, il perossido di idrogeno ha ridotto la vitalità in modo dipendente dalla dose e dal tempo. Ha inoltre aumentato p16, p53 e la beta-galattosidasi associata alla senescenza, ha incrementato i ROS mitocondriali e ha causato la perdita del potenziale di membrana mitocondriale. Il NAC ha attenuato questi effetti. Ciò suggerisce che il solo stress ossidativo possa spingere i tenociti in uno stato senescente simile a quello del tessuto invecchiato.

La manipolazione di SIRT3 ha modificato l'esito. Il silenziamento ha accentuato la perdita di attività della SOD, aumentato i marcatori di stress ossidativo e peggiorato la disfunzione mitocondriale. La sovraespressione e l'honokiol hanno invertito in parte questi cambiamenti e ripristinato l'espressione di collagene I, tenomodulina e scleraxis, ma non del collagene III. Il potenziamento di SIRT3 ha ripristinato anche i livelli proteici di Keap1, Nrf2 e HO-1. Nei topi anziani, l'honokiol ha aumentato SOD2 e le proteine della via di Nrf2, migliorato l'istologia e incrementato la forza di rottura e la rigidità.

I risultati suggeriscono che SIRT3 contribuisca a mantenere l'equilibrio redox mitocondriale del tendine. Le cautele sono sostanziali: il lavoro è preclinico, ha usato solo topi maschi e nel testo disponibile fornisce pochi valori numerici esatti in vivo. L'honokiol non è perfettamente specifico per SIRT3, e gli autori osservano che il motivo per cui SIRT3 diminuisce con l'età richiede ulteriori studi.