La perdita di SIRT1 provoca insufficienza cardiaca legata all'età innescando la ferroptosi nei cardiomiociti

L'insufficienza cardiaca (HF) colpisce in modo sproporzionato gli adulti più anziani, eppure i meccanismi molecolari che trasformano il normale invecchiamento cardiaco in una HF conclamata rimangono poco definiti. Questo studio colma tale lacuna dimostrando che la ferroptosi—una forma di morte cellulare regolata dipendente dal ferro e guidata dalla perossidazione lipidica—è un fattore chiave dell'HF correlata all'età, e tracciandone il controllo a monte verso un asse di segnalazione SIRT1–GATA4–HADHA finora non caratterizzato.

Utilizzando ratti naturalmente invecchiati (22 mesi), topi con invecchiamento indotto da D-galattosio, topi con knockout cardiomiocita-specifico di GPX4 e cardiomiociti neonatali primari trattati con H₂O₂, il gruppo di ricerca ha documentato sistematicamente i marcatori ferroptotici nel cuore che invecchia: riduzione della proteina GPX4, elevati prodotti di perossidazione lipidica (misurati tramite ossilipidomica mirata con 104 specie di ossililpine), perdita del potenziale di membrana mitocondriale e produzione eccessiva di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Il sovraccarico di ferro tramite una dieta ad alto contenuto di ferro (1,5 g/kg di FeSO₄) ha peggiorato dramatically queste caratteristiche negli animali anziani ma non in quelli giovani, mentre la somministrazione intraperitoneale settimanale di ferrostatina-1 (Fer-1) ha marcatamente alleviato la ferroptosi e ripristinato i parametri ecocardiografici (LVEF, LVFS) nei ratti anziani.

La proteomica quantitativa basata su TMT dei cuori invecchiati in condizioni di sovraccarico di ferro ha individuato HADHA—la subunità alfa della proteina trifunzionale mitocondriale coinvolta nella β-ossidazione degli acidi grassi—come una delle proteine più significativamente downregolate. Il knockdown cardiomiocita-specifico di HADHA mediato da rAAV9 in topi giovani ha ricapitolato la ferroptosi del cuore invecchiato e il rimodellamento cardiaco (fibrosi, disfunzione), effetti invertiti dal co-trattamento con Fer-1. Dal punto di vista meccanicistico, la carenza di HADHA ha compromesso la funzione mitocondriale, amplificato i ROS, depleto il glutatione e soppresso GPX4, generando un circuito ferroptotici ad amplificazione progressiva.

Risalendo a monte, lo studio ha rilevato che la deacetilasi NAD⁺-dipendente SIRT1 si perde progressivamente nei cardiomiociti che invecchiano. La ridotta attività di SIRT1 ha diminuito l'espressione e/o l'attività del fattore di trascrizione GATA4, che normalmente guida la trascrizione del gene HADHA. Questa cascata SIRT1→GATA4→HADHA spiega la vulnerabilità metabolica che sensibilizza i cardiomiociti anziani alla ferroptosi. In modo cruciale, la somministrazione cardiomiocita-specifica di rAAV9-SIRT1 nei topi con invecchiamento da D-galattosio ha ripristinato l'espressione di GATA4 e HADHA, soppresso la perossidazione lipidica e preservato la funzione cardiaca. L'attivazione farmacologica di SIRT1 con resveratrolo (10 mg/kg/die per gavage per 4 mesi) in ratti naturalmente invecchiati ha prodotto benefici comparabili, validando una strategia di intervento clinicamente praticabile.

Questi risultati stabiliscono collettivamente la ferroptosi come un evento meccanicisticamente centrale e farmacologicamente bersagliabile nell'HF correlata all'età, e identificano l'asse SIRT1–GATA4–HADHA come un pathway regolatorio nodale che controlla la suscettibilità dei cardiomiociti alla ferroptosi durante l'invecchiamento.