Un singolo episodio di infiammazione cerebrale lascia le microglia permanentemente alterate

Le microglia sono le principali difensori immunitarie del cervello, e la loro disfunzione è un tratto distintivo delle malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer (AD) e la sclerosi multipla (MS). Tuttavia, se un singolo episodio infiammatorio autolimitante possa lasciare tracce durature su queste cellule era stato scarsamente compreso — fino ad ora.

Utilizzando due modelli murini consolidati — iniezione sistemica di lipopolisaccaride (LPS) e infezione da virus della coriomeningite linfocitica (LCMV-Armstrong) — i ricercatori della Seoul National University hanno monitorato la dinamica immunitaria cerebrale nell'arco di finestre temporali brevi e lunghe (fino a 30 giorni). La citometria a flusso e il sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNA-seq) sono stati applicati a sospensioni di cellule immunitarie dell'intero cervello, con confronti effettuati rispetto a dataset pubblicati da topi modello di AD e patologie neuroinfiammatorie umane.

A livello superficiale, l'infiammazione sembrava essersi risolta: l'integrità della barriera emato-encefalica era ripristinata, i macrofagi infiltranti e le altre cellule immunitarie periferiche erano tornati ai livelli basali, e i livelli di citochine si erano normalizzati entro 30 giorni dall'iniezione. Le microglia, tuttavia, raccontavano una storia diversa. Il loro numero assoluto risultava significativamente ridotto a 30 giorni post-LPS, e il loro profilo fenotipico si era spostato verso uno stato a bassa IFN-γ e con polarizzazione verso IL-10, non osservato nei controlli. Una distinta sottopopolazione microgliale (microglia 2), arricchita a 30 giorni, esprimeva geni associati a un'aumentata attività fagocitica (Elmo1, Jmjd1c).

Lo scRNA-seq ha rivelato 48 geni stabilmente sovraregolati e 32 stabilmente sottoregolati nei punti temporali a 3 e 30 giorni. In particolare, i marcatori microglialiomeostatici canonici P2ry12 e Tmem119 erano cronicamente soppressi, mentre i geni infiammatori Cybb, Cd44 e Cd69 rimanevano elevati. Le microglia associate alla malattia (DAM) — uno stato precedentemente ritenuto emergente solo nella neurodegenerazione cronica — rappresentavano il 38,6% delle microglia a 3 giorni post-LPS e lasciavano impronte trascrizionali durature a 30 giorni. L'analisi della traiettoria pseudotemporale e l'analisi PAGA hanno dimostrato che gli stati DAM emergevano dalle microglia omeostatiche e non semplicemente revertivano con la risoluzione dell'infiammazione acuta.

In modo cruciale, le firme geniche delle microglia acutamente infiammate si sovrapponevano in misura sostanziale ai profili microglialie dei topi modello di Alzheimer 5xFAD e alle microglia umane provenienti da MS, AD e altre condizioni neuroinfiammatorie, suggerendo una programmazione trascrizionale convergente tra stati di malattia transitori e cronici. Gli autori propongono che la neuroinfiammazione acuta «prepari» le microglia in uno stato di vulnerabilità che potrebbe abbassare la soglia per la successiva patologia neurodegenerativa. Prendere di mira farmacologicamente questo stato microgliale preparato potrebbe rappresentare una nuova strategia preventiva contro la neurodegenerazione.