La terapia genica Single AAV-FGF21 estende gli anni di vita in salute in più organi di topi anziani

L'invecchiamento determina una progressiva disfunzione multi-organo, riducendo il periodo di vita in salute anche quando l'aspettativa di vita si allunga. Gli interventi sullo stile di vita possono rallentare questo declino, ma la compliance e l'efficacia sostenuta sono difficili da ottenere, e nessun farmaco geroterapeutico è stato ancora approvato. FGF21, un ormone metabolico con effetti pleiotropici sull'omeostasi energetica, sull'infiammazione e sulla protezione degli organi, è emerso come un promettente bersaglio per la longevità. Questo studio ha valutato se una singola somministrazione di terapia genica AAV-mediata diretta al muscolo scheletrico fosse in grado di estendere durevolmente gli anni di vita in salute in animali già anziani.

Il gruppo di ricerca del Center of Animal Biotechnology and Gene Therapy (CBATEG) ha trattato topi maschi e femmine sia anziani che geriatrici con un'iniezione intramuscolare di vettori AAV ingegnerizzati per indurre una sovraespressione sostenuta di FGF21. Questo approccio sfrutta il muscolo scheletrico come deposito secretorio, consentendo una somministrazione sistemica continua di FGF21 senza la necessità di dosi ripetute. Gli animali sono stati monitorati longitudinalmente per endpoint metabolici, funzionali e istopatologici.

I topi trattati hanno mostrato una normalizzazione del peso corporeo e dell'adiposità, insieme a un netto miglioramento della sensibilità insulinica e dell'omeostasi glucidica — caratteristiche distintive dell'invecchiamento metabolico che predispongono al diabete e alle malattie cardiovascolari. La funzione epatica è stata preservata, con evidenza di mantenimento della capacità di detossificazione. La patologia renale, una manifestazione comune e debilitante dell'invecchiamento, è stata contrastata. Il cuore e il muscolo scheletrico hanno mostrato miglioramenti funzionali, e le valutazioni cognitive hanno rivelato una migliore funzione cerebrale negli animali trattati. Le analisi di sopravvivenza hanno confermato un'estensione dell'aspettativa di vita in entrambi i sessi.

Dal punto di vista meccanicistico, la profilazione trascrittomica su scala genomica e la dettagliata analisi istopatologica hanno indicato una riprogrammazione molecolare tessuto-specifica alla base di questi benefici. Le principali adattazioni comprendevano una maggiore biogenesi e funzione mitocondriale, il ripristino della proteostasi (il sistema cellulare che elimina le proteine danneggiate) e un'ampia inversione dell'infiammazione, della fibrosi e del deposito di amiloide — caratteristiche patologiche dell'invecchiamento presenti in molteplici sistemi d'organo. La terapia ha inoltre attivato la segnalazione AMPK, una chinasi sensore dei nutrienti che mima alcuni effetti della restrizione calorica e dell'esercizio fisico ed è considerata un nodo centrale nella regolazione della longevità.

Questi risultati stabiliscono la terapia genica AAV-FGF21 come un intervento potente e una tantum, capace di promuovere l'estensione degli anni di vita in salute dell'intero organismo attraverso adattamenti coordinati e tessuto-specifici. I risultati sono particolarmente rilevanti poiché il trattamento è stato avviato in animali già anziani o geriatrici, rispecchiando uno scenario clinico realistico. Sebbene la traduzione all'uomo richieda ulteriori valutazioni di sicurezza ed efficacia, lo studio fornisce una solida prova preclinica di principio per la terapia genica basata su FGF21 come nuova strategia geroterapeutica.