La Simvastatina Inverte la Perdita di Memoria nell'Alzheimer attraverso la Via Epigenetica HDAC2-BDNF

Il morbo di Alzheimer (AD) rimane una delle condizioni legate all'età più devastanti, con le terapie attuali che offrono solo un modesto sollievo sintomatico. I dati epidemiologici hanno a lungo suggerito che l'uso delle statine si associa a un ridotto rischio di AD, ma i meccanismi neurobiologici sono rimasti poco compresi. Questo studio di Cai, Chong e colleghi, pubblicato su Neuropsychopharmacology, fornisce un resoconto meccanicistico dettagliato di come la simvastatina (SV) ripristini la cognizione in un modello di AD basato sulla beta-amiloide — implicando in modo specifico il regolatore epigenetico HDAC2 e il suo bersaglio a valle, il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF).

Il gruppo di ricerca ha utilizzato topi maschi C57BL/6 che hanno ricevuto iniezioni bilaterali intracerebroventricolari (ICV) del peptide Aβ1-42 per indurre uno stato simile all'AD. La simvastatina è stata somministrata per via orale a 20 mg/kg/die per 28 giorni dopo l'iniezione. Le prestazioni cognitive sono state valutate attraverso tre paradigmi comportamentali validati: il Morris Water Maze (MWM) per l'apprendimento spaziale e la memoria, il labirinto a Y per la memoria spaziale a breve termine e il test di Riconoscimento del Nuovo Oggetto (NOR) per la memoria di riconoscimento. Tutti e tre i test hanno mostrato che i topi trattati con Aβ1-42 ottenevano risultati significativamente peggiori rispetto ai controlli, e che il trattamento con SV ripristinava le prestazioni a livelli prossimi a quelli dei controlli. Nel MWM, i topi Aβ1-42 mostravano latenze di fuga marcatamente prolungate e un numero ridotto di attraversamenti della piattaforma durante la prova di sonda, entrambi significativamente migliorati dalla SV.

A livello molecolare, l'iniezione ICV di Aβ1-42 aumentava l'espressione proteica di HDAC2 nell'ippocampo dorsale (dHPC) e riduceva l'acetilazione dell'istone H4 al residuo K5 (Ac-H4K5) nel promotore del gene Bdnf, come confermato da saggi di immunoprecipitazione della cromatina (ChIP). Questo silenziamento epigenetico corrispondeva a livelli ridotti di proteina BDNF. Il trattamento con SV ha invertito tutti e tre i cambiamenti: l'espressione di HDAC2 è diminuita, i livelli di Ac-H4K5 nel promotore di Bdnf sono aumentati e la proteina BDNF è stata ripristinata. Il Western blot ha confermato quantitativamente questi effetti. Il ruolo causale di HDAC2 è stato testato utilizzando la sovraespressione mediata da virus adeno-associato (AAV) di HDAC2 specificamente nel dHPC. I topi AAV-HDAC2 che hanno ricevuto SV non hanno mostrato alcun beneficio cognitivo, dimostrando che la soppressione di HDAC2 non è meramente correlativa, ma meccanicisticamente necessaria per il recupero cognitivo indotto dalla SV.

Per confermare che la segnalazione del BDNF è l'effettore a valle, gli autori hanno somministrato TrkB-Fc — una proteina chimerica ricombinante che sequestra il BDNF e blocca l'attivazione del recettore TrkB — nei topi trattati con SV. I miglioramenti comportamentali indotti dalla SV sono stati significativamente attenuati dal trattamento con TrkB-Fc, stabilendo la segnalazione BDNF-TrkB come mediatore necessario degli effetti del farmaco. Oltre al comportamento, il trattamento con SV ha anche invertito i deficit indotti dall'Aβ1-42 nella neurogenesi ippocampale, valutata mediante co-marcatura BrdU/NeuN, e ha ripristinato il potenziamento a lungo termine (LTP) alle sinapsi della via collaterale di Schaffer-CA1 ippocampale — il correlato elettrofisiologico del consolidamento della memoria sinaptica — misurato su preparazioni di fettine ex vivo.

Questi risultati sono significativi per diverse ragioni. In primo luogo, posizionano la simvastatina come modulatore epigenetico nel cervello, un ruolo indipendente dalla sua attività ipolipemizzante. In secondo luogo, l'asse HDAC2-BDNF fornisce un quadro meccanicistico per comprendere perché l'uso delle statine negli studi epidemiologici si correla con una ridotta incidenza di demenza. In terzo luogo, i risultati identificano HDAC2 come un bersaglio trattabile nell'AD, in linea con lavori precedenti che mostrano come HDAC2 si accumuli con l'età e reprima i geni della plasticità sinaptica. I limiti includono l'uso esclusivo di topi maschi e un modello di AD indotto farmacologicamente piuttosto che transgenico, che potrebbe non replicare pienamente la patologia progressiva dell'amiloide e della tau nell'AD umano. Ciononostante, la convergenza di evidenze comportamentali, molecolari, elettrofisiologiche e di neurogenesi rende questo uno degli studi pre-clinici sulla cognizione e le statine più completi dal punto di vista meccanicistico finora disponibili.