Gli Acidi Grassi a Catena Corta Migliorano i Sintomi Motori e la Salute Intestinale nei Pazienti con Parkinson

Il morbo di Parkinson (PD) è un disturbo neurodegenerativo progressivo con un'eziologia multifattoriale che coinvolge in misura crescente l'asse intestino-cervello. I pazienti con PD mostrano livelli ridotti di batteri intestinali produttori di SCFA e una deplezione di SCFA fecali, insieme a disbiosi intestinale, aumento della permeabilità intestinale e ambienti intestinali proinfiammatori. Queste osservazioni motivano strategie terapeutiche mirate al microbioma e ai suoi metaboliti.

Questo studio randomizzato, in doppio cieco e prospettico ha arruolato 72 pazienti con PD presso più centri in Germania tra novembre 2019 e agosto 2020. I partecipanti sono stati assegnati a uno di tre gruppi di intervento che ricevevano acido propionico (PA), acido butirrico (BA), il prebiotico 2'-fucosillatosio (2FL) — che stimola la sintesi endogena di PA e BA — o combinazioni degli stessi, per 6 mesi in aggiunta alla loro terapia standard specifica per il PD. Campioni di sangue e feci sono stati raccolti al basale e a 3 e 6 mesi. Gli endpoint primari erano la diversità del microbioma e le concentrazioni di SCFA nelle feci e nel siero. Gli endpoint secondari includevano la funzione motoria (MDS-UPDRS III), la dose equivalente giornaliera di levodopa (LEDD), la valutazione cognitiva (PANDA) e i punteggi olfattivi.

Tutti i gruppi di intervento hanno raggiunto miglioramenti clinicamente significativi nei sintomi motori, misurati dai punteggi MDS-UPDRS III. Questi benefici motori sono stati accompagnati da riduzioni significative del fabbisogno di levodopa, suggerendo che la supplementazione con SCFA possa potenziare l'efficacia del trattamento dopaminergico o rallentare il declino motorio. Gli effetti sui sintomi non motori sono risultati più eterogenei tra i gruppi. La profilazione immunitaria periferica ha rivelato una modulazione delle popolazioni di cellule immunitarie, incluso un aumento della respirazione mitocondriale negli immunociti e alterazioni compatibili con meccanismi mediati dalle cellule T invarianti associate alla mucosa (MAIT). In esperimenti ex vivo di coltura d'organo intestinale con microbiota post-intervento, l'espressione genica correlata all'infiammazione e alla barriera intestinale è stata rimodellata e la funzione della barriera intestinale in vitro è migliorata.

Il sequenziamento metagenomico shotgun di campioni fecali e un modello di coltura d'organo intestinale 3D hanno consentito al gruppo di ricerca di collegare la composizione del microbioma agli esiti terapeutici. La modellazione predittiva ha suggerito che la composizione del microbioma al basale influenzasse la risposta al trattamento, e l'analisi multiobiettivo ha identificato specifici parametri immunitari associati al beneficio clinico ottimale. Il sequenziamento TCR ha ulteriormente caratterizzato il rimodellamento immunitario a seguito della supplementazione.

Sebbene i risultati siano incoraggianti, lo studio era esplorativo e registrato retrospettivamente, senza correzione per la molteplicità dei confronti, il che limita la possibilità di trarre conclusioni confermative. La pandemia da SARS-CoV-2 potrebbe aver influenzato indirettamente l'attività fisica e la fisioterapia durante il periodo di sperimentazione. Ciononostante, questo è tra i primi studi di intervento prolungato con SCFA nel PD, offrendo una convincente prova di concetto per il targeting dell'asse intestino-cervello come strategia terapeutica nella neurodegenerazione.