L'inibitore SGLT2 Henagliflozin allunga la lunghezza dei telomeri in uno studio sul diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 e l'invecchiamento sono profondamente interconnessi: le cellule senescenti peggiorano il diabete attraverso fenotipi secretori infiammatori, e il microambiente diabetico accelera la senescenza cellulare. Gli inibitori di SGLT2 (SGLT2i) abbassano la glicemia bloccando il riassorbimento renale del glucosio e stimolano inoltre la chetogenesi e l'ossidazione lipidica in modi che imitano la restrizione calorica — un intervento comprovato per l'estensione dell'aspettativa di vita. Nonostante le evidenze precliniche e i punteggi elevati per il potenziale anti-invecchiamento tra i farmaci approvati dalla FDA, prima di questo trial mancavano dati clinici diretti sugli effetti degli SGLT2i sui biomarcatori dell'invecchiamento.

Questo trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha arruolato 142 adulti con diabete di tipo 2 (età media ~52 anni, BMI ~27–28 kg/m²) in 18 centri in Cina. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a henagliflozin 10 mg/die o placebo per 26 settimane in aggiunta alla terapia di base standard. L'endpoint primario era la variazione della lunghezza dei telomeri rispetto al basale; gli endpoint secondari comprendevano parametri metabolici, ormonali, immunitari e metabolomici.

Henagliflozin ha aumentato significativamente la lunghezza dei telomeri rispetto al placebo (differenza media +0,06 unità del rapporto T/S, IC 95% 0,02–0,11, p=0,011), con il 90,5% dei pazienti trattati che mostrava un allungamento rispetto al 65,6% nel gruppo placebo — un risultato rimasto significativo dopo aggiustamento per le differenze basali nel fumo. IGFBP-3, un modulatore dell'asse GH/IGF-1 associato alla longevità, è aumentato significativamente nel braccio henagliflozin. Anche il β-idrossibutirrato — un corpo chetonico con noti ruoli epigenetici e di segnalazione anti-invecchiamento — era significativamente elevato, coerentemente con la capacità del farmaco di mimare la restrizione calorica. Il metabolismo glucidico è migliorato in modo sostanziale, con riduzioni significative di HbA1c, glicemia plasmatica a digiuno e peso corporeo rispetto al placebo.

La profilazione immunitaria ha rivelato che henagliflozin ha aumentato significativamente l'espressione di granzyme B nei linfociti T citotossici (CTL), con una tendenza all'aumento di perforina nei CTL e di entrambe perforina e granzyme B nel totale dei linfociti T — suggerendo un potenziamento della sorveglianza immunitaria cellulare, una funzione che declina con l'immunosenescenza. L'analisi metabolomica non mirata ha identificato un'ampia riprogrammazione metabolica, in particolare l'elevazione della tiamina (vitamina B1) e la sovraregolazione delle vie del metabolismo tiaminico, che supportano il metabolismo energetico mitocondriale e possono contribuire alla riduzione dello stress ossidativo e al miglioramento della funzione cellulare.

Nel complesso, questi risultati suggeriscono che henagliflozin eserciti effetti anti-invecchiamento attraverso almeno quattro meccanismi convergenti: il mantenimento dei telomeri, la modulazione dell'asse IGF-1, il miglioramento della funzione immunitaria citotossica e una favorevole riprogrammazione metabolica. Il trial è limitato dalla durata di 26 settimane, dalla popolazione specifica di persone con diabete di tipo 2 in Cina e dalla natura precoce della coorte diabetica (durata mediana del diabete inferiore a 1 anno), il che può influire sulla generalizzabilità. Sono necessari trial più lunghi con endpoint di invecchiamento più solidi, come l'inversione dell'orologio epigenetico o outcome funzionali.