I senolatici prendono di mira i percorsi dell'invecchiamento cerebrale per combattere la neurodegenerazione

L'invecchiamento cerebrale è il principale fattore di rischio per il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) e la sclerosi laterale amiotrofica (ALS), eppure non esistono terapie in grado di modificare il decorso di queste malattie. Un meccanismo centrale che alimenta questo rischio è l'accumulo di cellule senescenti (SnC)—cellule bloccate in un arresto irreversibile del ciclo cellulare che resistono all'apoptosi e infiammano cronicamente il loro microambiente. Questa revisione del 2025 esamina in modo esaustivo come i senolitici, una classe di composti che eliminano selettivamente le SnC, potrebbero colmare questa lacuna terapeutica.

Gli autori descrivono nel dettaglio la biologia della senescenza cellulare: le SnC originano da rotture del doppio filamento del DNA, disfunzione mitocondriale, stress ossidativo e accorciamento dei telomeri. Sono mantenute dagli inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti p16/INK4a e p21, e persistono attivando le vie antiapoptotiche delle cellule senescenti (SCAPs). In modo cruciale, le SnC secernono un fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP)—un cocktail di IL-1α/β, IL-6, IL-8, TNF-α, TGF-β, CCL2 e proteasi della matrice—che propagano la senescenza ai neuroni sani vicini in maniera paracrina, alimentando lo stato di 'inflammaging' caratteristico del cervello che invecchia.

La revisione mappa quattro assi di segnalazione chiave attraverso i quali agiscono i senolitici. In primo luogo, l'inibizione di mTOR (tramite l'asse mTORC1-S6K1) riduce la produzione di SASP, in particolare di IL-1β, e ripristina la clearance autofagica degli aggregati proteici mal ripiegati come l'amiloide-β e la tau. In secondo luogo, l'attivazione di AMPK potenzia la biogenesi mitocondriale e il flusso autofagico, contrastando la disfunzione metabolica delle SnC. In terzo luogo, l'attivazione di SIRT1 promuove la riparazione del DNA e riduce il danno ossidativo mediante la deacetilazione di substrati chiave. In quarto luogo, l'attivazione della via Nrf2-Keap1 sovraregola i geni della difesa antiossidante, riducendo il carico di ROS. Senolitici come il dasatinib (un inibitore delle tirosin-chinasi), la quercetina e la fisetina (flavonoidi naturali) e il navitoclax (un inibitore della famiglia Bcl-2) agiscono su queste vie per uccidere selettivamente le SnC risparmiando le cellule sane.

Le evidenze precliniche citate includono topi di 4 mesi di età trattati con dasatinib associato a quercetina oppure con fisetina da sola, che hanno mostrato un miglioramento delle prestazioni di memoria spaziale. La revisione evidenzia inoltre una classe emergente di senolitici—i mitoTAM—che prendono di mira i mitocondri con un elevato potenziale di membrana (ΔΨm), caratteristica distintiva delle SnC, rappresentando una strategia di targeting innovativa. Le sirtuine mitocondriali SIRT3 e SIRT5 sono discusse come regolatori della funzione della catena di trasporto degli elettroni (ETC), il cui declino determina una sovrapproduzione di ROS e la senescenza.

Gli autori riconoscono che la maggior parte delle evidenze rimane preclinica, la traduzione clinica nell'uomo è limitata e l'eterogeneità dei tipi di SnC nelle diverse popolazioni cellulari del cervello (neuroni, astrociti, microglia, oligodendrociti) complica l'elaborazione di strategie senolitiche uniformi. Ciononostante, essi inquadrano i senolitici come un percorso terapeutico meccanicisticamente coerente, che affronta le cause cellulari di fondo piuttosto che i sintomi a valle della neurodegenerazione.