I senolatici rimodellano le risposte delle cellule T CD8 nei topi anziani vaccinati senza potenziare la protezione contro l'influenza

Gli adulti più anziani soffrono in modo sproporzionato dell'influenza, rappresentando circa il 90% dei decessi correlati all'influenza, in parte perché l'invecchiamento compromette sia l'immunità naturale sia la protezione indotta dai vaccini. L'accumulo di cellule senescenti con l'età alimenta un'infiammazione cronica di basso grado (inflammaging) che altera il microambiente tissutale e degrada la funzione delle cellule immunitarie a livello di cellule B, cellule T CD4 e cellule T CD8. I senolitici—farmaci che eliminano selettivamente le cellule senescenti—hanno mostrato risultati promettenti nel migliorare gli esiti di alcune infezioni, ma il loro potenziale nel potenziare le risposte vaccinali negli individui anziani non era stato precedentemente testato.

In questo studio, topi maschi C57BL/6JN giovani (3–5 mesi) e anziani (18–20 mesi) hanno ricevuto una somministrazione orale per gavage con dasatinib (5 mg/kg) e quercetina (50 mg/kg) o con veicolo, prima della vaccinazione con la nucleoproteina (NP) influenzale più adiuvante allume e un successivo richiamo. I topi sono stati poi esposti a una dose subletale di virus influenzale PR8 H1N1. Le risposte immunitarie sono state valutate tramite ELISA per gli anticorpi sierici, citometria a flusso con tetrameri MHC II e MHC I per le cellule T antigene-specifiche, e istopatologia polmonare e misurazioni della carica virale in più punti temporali durante l'infezione.

Il trattamento con D+Q non ha migliorato in modo significativo i titoli di IgG sieriche NP-specifiche né il numero totale e la frequenza delle cellule T CD4 spleniche NP-specifiche 30 giorni dopo la vaccinazione nei topi anziani. Durante l'esposizione al virus influenzale, i topi anziani vaccinati erano parzialmente protetti dalla perdita di peso rispetto ai controlli anziani non vaccinati, ma D+Q non ha ulteriormente potenziato questa protezione. La carica virale e la patologia polmonare erano ugualmente non influenzate dal trattamento senolitico. Lievi alterazioni cinetiche nei sottoinsiemi di cellule T CD4 NP-specifiche (Treg, Tfh, Th2, Tfr) sono state osservate nel linfonodo mediastinico dei topi anziani vaccinati trattati con D+Q, ma queste non hanno raggiunto la significatività a livello di frequenza e non si sono propagate al compartimento polmonare.

Il risultato più rilevante è stato che il trattamento con D+Q ha alterato significativamente l'immunodominanza delle cellule T CD8 durante l'infezione influenzale attiva nei topi anziani vaccinati. La classificazione gerarchica delle risposte delle cellule T CD8 ai diversi epitopi influenzali è stata ridistribuita, con alcuni epitopi subdominanti che sono diventati più prominenti. Inoltre, le IgG sieriche totali PR8-specifiche erano elevate nei topi anziani vaccinati trattati con D+Q durante l'infezione, suggerendo risposte anticorpali de novo potenziate al virus vivo. Questi cambiamenti erano immunologicamente significativi, ma non si sono tradotti in miglioramenti misurabili della gravità o degli esiti della malattia influenzale.

Lo studio evidenzia che il trattamento senolitico può produrre effetti immunomodulatori specifici e dipendenti dal contesto negli ospiti anziani, in particolare sull'architettura della risposta delle cellule T CD8 e sulla produzione di anticorpi durante l'infezione attiva, senza recuperare in modo ampio l'efficacia vaccinale compromessa dall'età. Gli autori avvertono che la coorte di topi esclusivamente maschile, il singolo antigene vaccinale (NP) e il modello di esposizione subletale potrebbero limitare la generalizzabilità dei risultati. I lavori futuri dovrebbero esplorare se questi cambiamenti nelle cellule T CD8 e negli anticorpi possano essere sfruttati con schemi di dosaggio senolitico ottimizzati, diverse formulazioni vaccinali, o in combinazione con altre strategie di potenziamento immunitario.