I senolytics bloccano l'irrigidimento arterioso indotto dalla chemioterapia nei topi

I sopravvissuti al cancro trattati con chemioterapia a base di antracicline affrontano un rischio cardiovascolare elevato per tutto l'arco della vita, con l'irrigidimento delle grandi arterie come precoce fattore determinante. La doxorubicina (Doxo), l'antracicline più ampiamente utilizzata, aumenta la velocità dell'onda di polso (PWV) aortica—la misura gold standard della rigidità arteriosa—ma i meccanismi a monte restano solo parzialmente compresi. Questo studio ha indagato se la senescenza cellulare, lo stato di arresto permanente del ciclo cellulare indotto dallo stress che scatena un secretoma pro-infiammatorio (SASP), sia un mediatore primario dell'irrigidimento aortico indotto dalla Doxo, e se i senolitici possano prevenirlo.

Sono stati condotti due studi complementari su topi giovani adulti (4–6 mesi) p16-3MR, un modello transgenico validato che consente l'eliminazione genetica selettiva delle cellule senescenti positive per p16 con ganciclovir (GCV). Nello Studio 1, una singola iniezione di Doxo (10 mg/kg IP) ha aumentato la PWV aortica del 17% (da 362 a 425 cm/sec), un effetto completamente abolito dal trattamento con GCV (348 cm/sec post-trattamento). Nello Studio 2, il senolitico ABT263 riconosciuto dalla FDA, somministrato per gavage orale dopo la Doxo, ha analogamente prevenuto l'aumento della PWV (404 cm/sec nel gruppo Doxo-veicolo vs. 342 cm/sec nel gruppo Doxo-ABT263). Crucialmente, nessun intervento ha alterato la pressione arteriosa, confermando che gli effetti di irrigidimento erano indipendenti dalla pressione arteriosa.

Per stabilire un ruolo causale del milieu SASP circolante in modo specifico, il team ha incubato anelli aortici da topi donatori sani in plasma raccolto da ciascun gruppo di trattamento. Il plasma dei topi trattati con Doxo ha indotto un irrigidimento aortico ex vivo misurabile (aumento del modulo elastico) rispetto al plasma di controllo, mentre il plasma dei topi Doxo-GCV o Doxo-ABT263 non lo ha fatto—implicando direttamente i fattori SASP circolanti come effettori del danno vascolare.

Le analisi meccanicistiche hanno indicato lo stress da glicazione come un percorso a valle chiave. I prodotti finali di glicazione avanzata (AGE) erano elevati nel plasma Doxo, e l'inibizione farmacologica del recettore per gli AGE (RAGE) ha attenuato significativamente l'irrigidimento aortico ex vivo indotto dal plasma. Ciò evidenzia un meccanismo di glicazione mediato da recettore, non da reticolazione—distinto dalla più nota via di reticolazione strutturale delle proteine—come nuovo fattore determinante dell'invecchiamento vascolare associato alla chemioterapia.

Questi risultati hanno forti implicazioni traslazionali. Sia i senolitici GCV (genetici) che ABT263 (farmacologici) hanno protetto completamente contro l'irrigidimento arterioso indotto dalla Doxo senza influenzare la pressione arteriosa, dimostrando il coinvolgimento del bersaglio terapeutico e un'efficacia come prova di principio. Prendere di mira l'asse senescenza–SASP–glicazione con senolitici o inibitori del RAGE potrebbe rappresentare strategie praticabili per ridurre la morbilità cardiovascolare nella crescente popolazione di sopravvissuti al cancro esposti alla chemioterapia con antracicline.