I farmaci senolitici eliminano le cellule immunitarie cerebrali invecchiate e rallentano la progressione della SM nei topi

<progressive MS rappresenta uno dei bisogni insoddisfatti più urgenti della neurologia. Sebbene esistano oltre 20 terapie approvate dalla FDA per la SM recidivante-remittente, nessuna arresta o inverte in modo significativo la disabilità nella malattia progressiva. L'età è il predittore più forte della conversione alla SM progressiva, eppure i meccanismi biologici legati all'invecchiamento rimangono in gran parte non presi di mira dalle terapie attuali. Questo articolo sostiene che la senescenza cellulare — e in particolare la microglia senescente — rappresenta un driver chiave e trattabile della patologia della SM progressiva.

Le cellule senescenti escono permanentemente dal ciclo cellulare ma rimangono metabolicamente attive, secernendo un cocktail pro-infiammatorio denominato fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Nel sistema nervoso centrale (SNC) che invecchia, la microglia è il tipo cellulare senescente predominante, identificato dall'elevata espressione di p16INK4a. L'analisi post-mortem delle lesioni della SM rivela una maggiore densità di cellule p16INK4a-positive rispetto alla sostanza bianca normale. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula conferma che la microglia è la principale cellula p16INK4a-esprimente nei cervelli anziani, e tali cellule mostrano una ridotta capacità proliferativa. Nei topi con EAE, la microglia p16INK4a-positiva si accumula nel midollo spinale al picco della malattia, mentre i topi p16INK4a-deficienti mostrano una riduzione dell'infiltrazione di cellule T, una minore demielinizzazione e una disabilità attenuata.

La componente SASP CCL11/Eotaxina-1 è elevata nei midolli spinali di topi EAE anziani e nel plasma di pazienti con SM progressiva, correlando con la gravità della malattia. Attraversa la barriera emato-encefalica e sopprime l'espressione della proteina basica della mielina nelle oligodendrociti in maturazione, compromettendo direttamente la rimielinizzazione. La iperproliferazione microgliale durante la malattia può inoltre innescare stress replicativo e senescenza, creando un ciclo autoamplificante di neuroinfiammazione e neurodegenerazione.

I farmaci senolitici eliminano selettivamente le cellule senescenti disabilitando le loro vie di sopravvivenza anti-apoptotiche up-regolate. Nel modello EAE di trasferimento adottivo mediato da Th17 degli autori, condotto su topi femmina C57BL/6 di mezza età (40–44 settimane), il trattamento endovenoso giornaliero con D+Q avviato all'insorgenza dei sintomi ha ridotto significativamente i punteggi clinici al picco, il carico cumulativo di malattia (AUC) e ha raddoppiato la sopravvivenza rispetto ai controlli trattati con veicolo. D+Q ha inoltre ridotto l'infiltrazione nel midollo spinale di cellule immunitarie periferiche CD45hi, inclusi neutrofili e cellule T CD4+ encefalitogeniche, e ha diminuito l'espressione microgliale di CD14 e TREM2 — marcatori associati a un fenotipo microgliale senescente. Navitoclax, un senolitico inibitore di BCL-2/BCL-XL, ha migliorato analogamente gli esiti nei topi EAE di mezza età. In modo cruciale, questi benefici erano età-dipendenti: i topi adulti giovani non hanno mostrato alcun beneficio clinico significativo da D+Q, in linea con la teoria della soglia della senescenza, secondo cui il carico di cellule senescenti deve superare un livello critico per guidare la patologia.

Per la traduzione clinica, gli autori evidenziano i trial in fase iniziale di D+Q nella fibrosi polmonare idiopatica che hanno mostrato un miglioramento della velocità del passo, nonché prove di penetrazione nel SNC dei senolitici nei trial sull'Alzheimer. Avvertono che i futuri trial sulla SM richiederanno agenti penetranti nel SNC e ben tollerati, biomarcatori del carico di cellule senescenti (ad es., p16INK4a, fattori SASP, CCL11 plasmatico) e un'attenta selezione dei pazienti con SM progressiva più propensi a presentare un carico significativo di microglia senescente — presumibilmente individui più anziani con una maggiore durata di malattia.