Il farmaco senolitico ABT-263 inverte la chemioresistenza indotta dalla senescenza da docetaxel nel cancro alla prostata

**Perché questo è importante:** Le mutazioni di RB1 si riscontrano in circa il 21% dei carcinomi prostatici metastatici resistenti alla castrazione (mCRPC) e fino al 70% dei carcinomi prostatici neuroendocrini (NEPC), rappresentando una delle popolazioni clinicamente più aggressive e refrattarie al trattamento. Comprendere come la chemioterapia standard interagisca con questa vulnerabilità genetica è urgentemente necessario per migliorare gli esiti.

**Cosa è stato studiato:** Il gruppo di ricerca ha utilizzato molteplici modelli complementari—dati clinici TCGA, immunoistochimica su tessuto prostatico umano, cellule murine RM-1 in topi C57BL/6 (con castrazione e docetaxel), cellule umane PC-3 e 22RV1 in xenotrapianti BALB/c-nu, e dettagliati saggi in vitro—per mappare come la senescenza indotta da docetaxel (DIS) si comporti in modo differente nei modelli RB1-deficienti (shRB1) rispetto a quelli con RB1 intatto nel CRPC. Sono stati impiegati sequenziamento dell'RNA, saggi ChIP, reporter a doppia luciferasi, immunofluorescenza, citometria a flusso e docking molecolare per definire i meccanismi.

**Risultati principali:** L'espressione di RB1 era inversamente correlata con il punteggio di Gleason e le metastasi ai linfonodi nei campioni TCGA e nei tessuti umani. Nei modelli RB1-deficienti, il docetaxel induceva comunque senescenza—ma attraverso una via dipendente da p27Kip1 (e non da p21/p16), indicando un percorso di senescenza indipendente da RB1. Crucialmente, questo stato shRB1-DIS si è rivelato molto più pericoloso: promuoveva le metastasi epatiche, sovraregolava i marcatori neuroendocrini (SYP, NSE, CD44) e generava un SASP pro-tumorigenico arricchito comprendente IL-1α, CCL5, CCL20, MMP3 e, in particolare, IL-20. È stato identificato un nuovo asse di segnalazione FOXA1-IL-20-IL20Rβ, attraverso il quale IL-20 guidava la polarizzazione dei macrofagi verso un fenotipo M2 immunosoppressivo. L'agente senolitico ABT-263 (navitoclax) eliminava selettivamente le cellule shRB1-DIS, sopprimeva i fattori SASP—in particolare IL-20—invertiva la polarizzazione M2 dei macrofagi, riduceva l'aggressività tumorale e ripristinava la sensibilità al docetaxel. Il docking molecolare ha confermato il legame diretto ad alta affinità di ABT-263 alla tasca proteica di IL-20, suggerendo un duplice meccanismo d'azione che va oltre l'inibizione della famiglia BCL-2.

**Implicazioni:** Questi risultati ridefiniscono la senescenza indotta da docetaxel nel CRPC RB1-deficiente non come un beneficio terapeutico, bensì come uno stato dannoso che promuove la resistenza. L'aggiunta di un senolitico come ABT-263 ai regimi a base di docetaxel potrebbe neutralizzare questo effetto negativo, sopprimere l'evasione immunitaria attraverso la riprogrammazione dei macrofagi e prevenire la progressione verso il NEPC—un endpoint attualmente non trattabile. L'asse FOXA1-IL-20-IL20Rβ emerge come un nuovo bersaglio terapeutico perseguibile.

**Limiti:** Lo studio si basa su modelli con knockdown di RB1 piuttosto che su modelli knockout, e i modelli xenotrapianto umano utilizzavano topi immunocompromessi, limitando la fedeltà del microambiente immunitario. I dati di docking molecolare per il legame ABT-263/IL-20 sono computazionali e richiedono validazione sperimentale. La traduzione clinica necessiterà di organoidi derivati da pazienti e, infine, di trial clinici.