I fibroblasti senescenti alimentano il cancro al polmone aggressivo e possono essere eliminati con un farmaco

La senescenza cellulare presenta un paradosso biologico: mentre l'arresto del ciclo cellulare guidato da soppressori tumorali come p16Ink4a dovrebbe teoricamente prevenire il cancro, le cellule senescenti secernono anche fattori pro-tumorigenici che possono favorire la progressione della malattia. Risolvere questo paradosso richiede di comprendere esattamente quali cellule senescenti esistono nei tumori, dove sono localizzate e cosa fanno alle cellule tumorali vicine — domande a cui questo studio risponde con rigore inusuale.

Il gruppo di ricerca ha sviluppato un modello murino (KPTI) che combina un reporter ultrasensibile per p16Ink4a (INKBRITE) con un modello autoctono di adenocarcinoma polmonare aggressivo guidato dalla mutazione KrasG12D e dalla delezione di p53. Ciò ha consentito il tracciamento fluorescente simultaneo delle cellule tumorali (tdTomato+) e delle cellule che esprimono p16Ink4a (GFP+ nucleare). A 8–10 settimane dall'induzione, era visibile un'estesa infiltrazione di cellule GFP+ nello stroma tumorale desmoplastico. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula ha confermato che i fibroblasti p16Ink4a+ erano prevalentemente CAF miofibroblastici (myCAF) all'interno dei tumori e CAF infiammatori/avventiziali (iCAF) ai margini tumorali, entrambi arricchiti di fenotipi senescenti tra cui attività β-galattosidasi, foci di danno al DNA, aumento delle dimensioni cellulari e arresto proliferativo.

Utilizzando la trascrittomica spaziale Xenium con 429 sonde mRNA, il gruppo ha mappato i sottotipi di CAF e gli stati delle cellule tumorali su sezioni istologiche. Hanno identificato un sottoinsieme tumorale denominato 'stato cellulare ad alta plasticità' (HPCS) — caratterizzato da marcatori di cellule di transizione alveolare e perdita dell'identità canonica AT2 — preferenzialmente arricchito nei tumori di grado 3 e spazialmente adiacente ai myCAF p16Ink4a+ entro un vicinato di 50 micron. Esperimenti con terreno condizionato e saggi metabolici hanno dimostrato che i CAF p16Ink4a+ secernono fattori ricchi di lipidi che promuovono l'uptake di acidi grassi e la fosforilazione ossidativa nelle cellule tumorali, favorendo l'identità HPCS. Il blocco farmacologico dell'uptake di acidi grassi ha ridotto la frazione HPCS, collegando direttamente la riprogrammazione metabolica guidata dai CAF alla plasticità delle cellule tumorali.

Per colpire terapeuticamente i CAF p16Ink4a+, il gruppo ha sviluppato una piattaforma di screening senolitico ex vivo utilizzando fibroblasti p16Ink4a+ freschi isolati da polmoni KPTI esposti a un pannello di candidati senolitici. XL888, un inibitore di HSP90, è emerso come il più potente killer selettivo dei CAF p16Ink4a+. Somministrato in vivo dopo l'instaurarsi di LUAD avanzato, XL888 ha ridotto significativamente il carico tumorale e le frazioni di cellule tumorali HPCS, contestualmente alla clearance dei CAF p16Ink4a+. La validazione su tessuti umani di LUAD ha confermato che i fibroblasti p16+ e le cellule tumorali plastiche simil-HPCS coesistono nei tumori umani, rafforzando la rilevanza traslazionale.

Questo studio fornisce le prime evidenze spazialmente risolte e meccanicisticamente caratterizzate che i CAF arricchiti di senescenza formano una nicchia pro-tumorigenica in grado di soddisfare le richieste metaboliche degli stati cellulari di cancro polmonare più aggressivi — e che la clearance farmacologica di queste cellule rappresenta una strategia terapeutica percorribile.