Il Vaccino contro le Cellule Senescenti Riduce i Tumori e Potenzia l'Immunoterapia nei Topi

Le cellule senescenti si accumulano nel microambiente tumorale e sopprimono attivamente l'immunità antitumorale attraverso il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), secernendo fattori pro-tumorigenici come l'IL-6. Sebbene il sistema immunitario sia in grado di eliminare naturalmente le cellule senescenti, questa capacità diminuisce con l'età e la malattia. Sfruttare questo meccanismo di eliminazione come strategia terapeutica costituisce la base concettuale di SenoVax™, una nuova immunoterapia senolitica sviluppata da Ichim e colleghi presso Immorta Bio Inc.

Il team ha generato fibroblasti senescenti da topi singenici C57BL/6 utilizzando doxorubicina (0.2 µM, 48 ore, seguita da 7 giorni di recupero), confermando la senescenza tramite attività della SA-β-galattosidasi, espressione di p16 e p21 e secrezione di IL-6. Le cellule dendritiche (DC) derivate dal midollo osseo sono state poi stimolate con lisato da cicli di congelamento-scongelamento di queste cellule senescenti, a un rapporto DC-lisato di 1:10 per 24 ore, creando SenoVax™. Le DC risultanti esprimevano molecole co-stimolatorie (CD40, CD80, CD86), captavano l'antigene di senescenza p16 e inducevano la proliferazione allogenica delle cellule T nelle reazioni linfocitarie miste, confermando l'immunogenicità funzionale.

Nel modello di carcinoma polmonare di Lewis (LLC), una singola iniezione profilattica di SenoVax™ sette giorni prima della sfida tumorale ha ridotto significativamente sia la crescita tumorale sottocutanea sia il carico metastatico polmonare per via endovenosa rispetto ai topi trattati con DC di controllo. In contesti terapeutici, iniezioni settimanali di SenoVax™ a partire da una settimana dopo l'instaurazione del tumore hanno prodotto una regressione tumorale dose-dipendente. Gli splenociti dei topi vaccinati hanno mostrato una robusta proliferazione anamnestica e produzione di IFN-γ e granzyme B alla ri-stimolazione con DC stimolate con cellule senescenti, ma non con stimolatori costituiti da DC stimolate con cellule non senescenti, confermando la specificità antigenica. Il trasferimento adottivo di cellule T CD8+ arricchite — ma non di cellule T CD4+ o cellule B — da donatori vaccinati a riceventi naive ha conferito protezione profilattica contro la sfida con LLC, stabilendo i linfociti T citotossici CD8+ come effettori primari.

I livelli plasmatici dei biomarcatori associati alla senescenza IL-6, IL-11, recettore IL-23 e YKL-40 erano significativamente ridotti nei topi trattati con SenoVax™ a 7, 14 e 21 giorni dalla vaccinazione, suggerendo che il vaccino riduca il carico sistemico di cellule senescenti. La combinazione di SenoVax™ con inibitori del checkpoint anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 ha prodotto un'inibizione sinergica della crescita tumorale superiore a quella di ciascun agente da solo, evidenziando il potenziale per regimi di trattamento combinati. SenoVax™ ha inoltre ridotto la crescita tumorale nei modelli di glioma GL281, cancro pancreatico Pan01 e cancro al seno 4T1, indicando un'ampia attività antitumorale attraverso diversi tipi istologici e ceppi di topi.

Le valutazioni di sicurezza non hanno rivelato un'attivazione significativa del complemento (C3a, C5a), né l'induzione di autoanticorpi anti-nucleo o anti-dsDNA, né importanti anomalie ematologiche o biochimiche nel corso di periodi di osservazione di 90 giorni. Questi risultati supportano complessivamente SenoVax™ come una piattaforma promettente e meccanicisticamente fondata, che merita ulteriore sviluppo traslazionale.