Le segnalazioni di attacchi di panico con semaglutide sono aumentate dopo la copertura mediatica, ma gli studi non mostrano alcun legame coerente

Il semaglutide è tra i farmaci più utilizzati al mondo, assunto per il diabete di tipo 2, per l'obesità e, sempre più spesso, off-label per perdere peso. Poiché lo assumono moltissime persone, qualsiasi indizio di effetti collaterali psichiatrici si diffonde rapidamente. Precedenti analisi di farmacovigilanza avevano segnalato gli attacchi di panico come possibile segnale, ma i database di segnalazioni spontanee sono soggetti a distorsioni. Questo studio si è chiesto quanto del segnale semaglutide–attacchi di panico rifletta una reale farmacologia e quanto invece rifletta chi assume il farmaco e quando vengono inviate le segnalazioni.

Gli autori hanno analizzato il FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) dal primo trimestre 2018 al quarto trimestre 2024. Hanno incluso solo le segnalazioni in cui il farmaco era il principale sospettato: 33.267 per semaglutide, 54.282 per dulaglutide (un farmaco GLP-1 correlato) e 25.380 per empagliflozin (un inibitore di SGLT2 usato in una popolazione diabetica simile). L'attacco di panico è stato definito da un singolo termine MedDRA. La regressione logistica è stata corretta per età, sesso e indicazione di diabete od obesità. Le analisi temporali hanno suddiviso i dati al 1° luglio 2023, quando è iniziata la revisione europea. Un'analisi di sensibilità ha usato tutti gli altri farmaci come riferimento.

Gli attacchi di panico sono comparsi in 87 segnalazioni di semaglutide (0,26%), 28 di dulaglutide (0,05%) e 13 di empagliflozin (0,05%). I reporting odds ratio (ROR) grezzi erano 5,08 (IC 95% 3,32–7,78) rispetto a dulaglutide e 5,12 (2,86–9,17) rispetto a empagliflozin. La correzione li ha ridotti a 2,82 (1,74–4,56) e 2,75 (1,41–5,36). Chi usava semaglutide era più spesso donna (61,6%) e più spesso aveva un'indicazione per obesità (12,3%), rispetto allo 0,4% per dulaglutide e allo 0,1% per empagliflozin. Ciò mostra come le differenze tra gruppi di pazienti possano gonfiare un segnale grezzo.

L'analisi temporale è stata la più significativa. Prima del 1° luglio 2023, i ROR grezzi erano 2,24 (1,23–4,07) e 2,15 (1,00–4,58). Le stime corrette erano 1,38 (0,69–2,75) e 1,14 (0,48–2,68), entrambe non statisticamente significative. Le segnalazioni di attacchi di panico ogni 10.000 segnalazioni di semaglutide sono passate da 6,7 nel 2018–2022 a 42,0 nel 2023–2024 (interazione farmaco per periodo p = 0,007). Dulaglutide è salito da 3,7 a 10,9, mentre empagliflozin è sceso da 5,8 a 3,7. Il reporting odds ratio di semaglutide per il 2023–2024 rispetto al 2018–2022 era 6,31 (3,26–12,20).

L'analisi di sensibilità rispetto a 9.518.893 segnalazioni relative a tutti gli altri farmaci ha mostrato lo stesso andamento. Il ROR corretto era 1,48 (1,18–1,87) nel complesso, ma 0,76 (0,48–1,18) prima di luglio 2023, per salire a 2,15 (1,57–2,93) dopo. Una revisione sistematica parallela di 12 studi, registrata in PROSPERO e comprendente studi randomizzati, coorti, analisi di farmacovigilanza e case report, ha rilevato che gli studi randomizzati e le coorti osservazionali con comparatore attivo non mostravano un aumento coerente di esiti legati a panico o ansia. Nel complesso, le evidenze non supportano un legame farmacologico coerente.

Gli autori sottolineano che ciò non esclude un effetto reale. L'analisi di disproporzionalità non può stimare l'incidenza né stabilire la causalità, e FAERS non dispone di denominatori di esposizione. L'età mancava nel 44,8–65,6% delle segnalazioni e il numero di attacchi di panico era ridotto (87, 28 e 13). Gli studi clinici non avevano la potenza per rilevare eventi acuti rari. Lo studio mostra soprattutto come un disegno con comparatore attivo, l'analisi temporale e la triangolazione delle evidenze possano aiutare a ridimensionare un segnale di sicurezza molto pubblicizzato.