La semaglutide riduce l'infiammazione del 38%: potrebbe spiegare i suoi benefici per il cuore

L'infiammazione è uno dei principali motori dell'aterosclerosi, eppure la maggior parte delle terapie cardioprotettive agisce sul colesterolo o sulla pressione arteriosa. Lo studio SELECT ha mostrato che semaglutide 2,4 mg a settimana ha ridotto del 20% gli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) negli adulti con malattia cardiovascolare accertata e sovrappeso od obesità, ma senza diabete. Questo sottostudio predefinito si è chiesto se il marcatore infiammatorio proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) predica il rischio in questo gruppo e se il beneficio di semaglutide passi in parte attraverso una minore infiammazione.

SELECT è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 804 centri di 41 Paesi. Ha arruolato 17.604 pazienti di età pari o superiore a 45 anni, con BMI di almeno 27 kg/m2 e precedente infarto, ictus o arteriopatia periferica sintomatica. Il follow-up medio è stato di 39,8 mesi. L'hsCRP è stata misurata a livello centralizzato al basale e alle settimane 20, 52, 104, 156 e 208. Per circa 6.011 pazienti europei erano disponibili campioni aggiuntivi tra le settimane 4 e 16. Le analisi hanno utilizzato modelli di Cox, con l'hsCRP come covariata tempo-dipendente, e l'imputazione multipla per i dati mancanti.

L'hsCRP basale era simile nel gruppo semaglutide (media geometrica 1,96 mg/L) e nel gruppo placebo (1,91 mg/L). Ha predetto con forza gli esiti. Rispetto ai livelli inferiori a 2 mg/L, i pazienti con valori pari o superiori a 10 mg/L presentavano hazard ratio di 2,17 per i MACE, 3,94 per la morte cardiovascolare e 3,40 per la morte per tutte le cause. Ogni riduzione del 25% dell'hsCRP basale era associata a un rischio di MACE inferiore di circa il 6-8%. Un'hsCRP più alta si accompagnava anche a peso, BMI e circonferenza vita maggiori e a un carico più elevato di malattia cardiovascolare.

Semaglutide ha ridotto l'hsCRP del 37,8% rispetto al placebo (IC 95% da −39,7 a −35,9) a 104 settimane, con un nadir del rapporto rispetto al basale di 0,62 alla settimana 52. La riduzione è stata rapida: 12% alla settimana 4 e 19% alla settimana 8, quando la perdita di peso era solo dell'1,4% e del 2,8%. L'effetto non differiva in base a hsCRP basale, colesterolo LDL, uso di statine, BMI o condizione cardiovascolare di arruolamento. Semaglutide ha ridotto i MACE in tutti i sottogruppi di hsCRP, senza interazione significativa.

Una maggiore perdita di peso era associata a una maggiore riduzione dell'hsCRP. I rapporti rispetto al basale con semaglutide erano 0,82, 0,66, 0,54 e 0,43 nelle categorie di perdita di peso inferiore al 5%, dal 5% a meno del 10%, dal 10% a meno del 15% e pari o superiore al 15%. Nei pazienti con placebo si è osservata una variazione modesta, tranne che con una perdita di peso pari o superiore al 15% (0,73). Le donne hanno mostrato una riduzione maggiore rispetto agli uomini (rapporto di trattamento 0,56 vs 0,65, P<0,0001). Le riduzioni dell'hsCRP avevano valore prognostico di un minor rischio di MACE e i modelli suggeriscono che la minore infiammazione spieghi in parte il beneficio.

I risultati sostengono la misurazione di routine dell'hsCRP per la valutazione del rischio residuo nei pazienti con malattia cardiovascolare ed eccesso di peso. Suggeriscono inoltre che semaglutide abbia un effetto antinfiammatorio che va oltre il peso e i lipidi. Tra i limiti: la natura osservazionale e non randomizzata dei confronti tra perdita di peso e variazione dell'hsCRP, l'assenza di correzione per test multipli, le analisi per sesso condotte post hoc e la limitazione a pazienti senza diabete. La causalità del meccanismo infiammatorio resta dedotta, non dimostrata.