Gli scienziati separano i controlli di FoxO1 su glucosio e grassi tramite editing genetico

FoxO1 si trova all'intersezione della segnalazione insulinica, dell'omeostasi del glucosio e del metabolismo lipidico — processi che si deteriorano con l'età e sono alla base di alcune delle malattie croniche più diffuse, tra cui il diabete di tipo 2, la sindrome metabolica e le malattie cardiovascolari. Poiché FoxO1 controlla numerose funzioni metaboliche sovrapposte, districare i suoi specifici ruoli regolatori è stata una sfida di lunga data per i ricercatori che sperano di sviluppare terapie mirate.

Questo studio, una correzione e aggiornamento di un influente articolo del 2011 pubblicato su Cell Metabolism, ha utilizzato un modello murino knockin per introdurre mutazioni puntiformi in specifici siti di acetilazione su FoxO1. L'acetilazione è una modificazione post-traduzionale che altera l'attività di una proteina, e FoxO1 presenta molteplici siti di questo tipo. Ingegnerizzando topi con alleli difettivi per l'acetilazione, il gruppo di ricerca è stato in grado di verificare se le funzioni regolatorie del glucosio e dei lipidi siano meccanicisticamente separabili o intrinsecamente accoppiate.

Il risultato principale è che sono separabili. Specifici siti di acetilazione su FoxO1 governano il suo ruolo nella produzione epatica di glucosio in modo indipendente dal suo ruolo nella regolazione lipidica. Questa dissociazione è concettualmente importante: significa che le funzioni metaboliche di FoxO1 non sono monolitiche, ma modulari, controllate da distinte modificazioni post-traduzionali.

Per lo sviluppo di farmaci, questo apre una strada concreta. Una terapia che moduli l'acetilazione di FoxO1 nei siti specifici per il glucosio potrebbe ridurre l'eccessiva produzione epatica di glucosio — un segno distintivo del diabete di tipo 2 — senza alterare la gestione dei lipidi. Al contrario, agire sull'acetilazione legata ai lipidi potrebbe correggere la dislipidemia senza perturbare il controllo glicemico.

Dal punto di vista della longevità, i fattori di trascrizione FoxO sono regolatori evolutivamente conservati dell'aspettativa di vita attraverso le specie, dai vermi ai mammiferi. La loro attività è modulata dalla segnalazione di insulina e IGF-1, la via dell'invecchiamento più costantemente implicata in biologia. Una comprensione più raffinata di come l'acetilazione di FoxO1 controlli specifici output metabolici aggiunge precisione agli sforzi volti a intervenire su questa via per estendere gli anni di vita in salute. I limiti includono il fatto che la sintesi si basa solo sull'abstract e che si tratta di risultati ottenuti su modelli murini che richiedono validazione nell'uomo.