Gli scienziati mappano come il colesterolo controlla la crescita cellulare attraverso il pathway mTOR

Questo innovativo studio di biologia strutturale rivela il meccanismo molecolare attraverso cui le cellule rilevano i livelli di colesterolo per controllare la crescita e il metabolismo tramite la via mTORC1, un regolatore centrale dell'invecchiamento e della longevità. La ricerca affronta una domanda fondamentale della biologia cellulare: come l'abbondanza di colesterolo viene comunicata a mTORC1, il principale regolatore della crescita cellulare che si disregola con l'invecchiamento.

Tramite cryo-electron microscopy, i ricercatori hanno determinato sei strutture ad alta risoluzione della proteina umana LYCHOS (lysosomal cholesterol signaling protein) in diversi stati. Hanno scoperto che LYCHOS esiste in due conformazioni principali: uno stato espanso in condizioni di carenza di colesterolo e uno stato contratto quando legata al colesterolo o al suo analogo cholesteryl hemisuccinate (CHS). Le strutture hanno rivelato che LYCHOS forma un omodimero in cui ogni monomero contiene 17 eliche transmembrana suddivise in un dominio simile a una permeasi (PLD) e un dominio simile a un GPCR (GLD).

Il risultato principale è che LYCHOS contiene due siti di legame adiacenti per il colesterolo (CBS1 e CBS2) situati tra i domini PLD e GLD. Quando il colesterolo si lega, induce un cambiamento conformazionale che sposta il GLD verso il PLD, esponendo un'estensione citoplasmatica dell'elica transmembrana 15. Questa regione esposta contiene il dominio effettore di LYCHOS (LED), che interagisce direttamente con GATOR1, un complesso proteico che normalmente inibisce mTORC1. L'affinità di legame tra LYCHOS purificata e GATOR1 è stata misurata a 7.6 μM.

I siti di legame del colesterolo sono formati da specifici residui aromatici, tra cui Tyr57, Phe43 e Phe50, precedentemente identificati come critici per la funzione di LYCHOS. La mutazione Y57A, che compromette la capacità di rilevare il colesterolo, è stata utilizzata per ottenere la struttura ad alta risoluzione più elevata (3.21 Å). Queste informazioni strutturali spiegano come l'abbondanza di colesterolo nelle membrane lisosomiali venga tradotta in segnali di attivazione di mTORC1.

Questa scoperta ha implicazioni significative per la comprensione della regolazione metabolica e dell'invecchiamento, poiché l'iperattivazione di mTORC1 è associata a malattie legate all'età, mentre una sua inibizione controllata può estendere l'aspettativa di vita. I dati strutturali forniscono una base per lo sviluppo di inibitori selettivi della via mTORC1 che potrebbero agire su LYCHOS nel suo stato espanso, offrendo potenzialmente nuovi approcci terapeutici per interventi di longevità.