Nanomotori alimentati da ROS penetrano nella cartilagine per rilasciare metformina e alleviare il dolore dell'osteoartrosi

L'osteoartrite (OA) è sempre più considerata una malattia sostenuta da infiammazione cronica di basso grado e stress ossidativo, più che da un semplice "logoramento". Le opzioni attuali, come i FANS e le iniezioni di corticosteroidi, comportano rischi oppure alleviano solo i sintomi. La metformina può ridurre le specie reattive dell'ossigeno (ROS) e ha mostrato benefici sul dolore in pazienti in sovrappeso con OA del ginocchio, ma la somministrazione è un problema: il dosaggio sistemico non è specifico per l'articolazione, mentre i farmaci iniettati vengono eliminati rapidamente e faticano ad attraversare la cartilagine, densa e con carica negativa.

I ricercatori hanno realizzato nanomotori Janus di circa 170 nm. Un lato è una nanoparticella d'oro con un guscio di platino di ~10 nm che funge da motore con attività simile a SOD e catalasi, scomponendo l'H2O2 in acqua e ossigeno e generando propulsione. L'altro lato è un nanocubo di organosilice mesoporosa periodica caricato con metformina (36 µmol per mg), che ha rilasciato il farmaco in circa 8 giorni in vitro. In soluzione di H2O2, i nanomotori si sono mossi più velocemente all'aumentare della concentrazione di combustibile (velocità media da 3,85 a 6,25 µm/s da 0 a 20 mM), e la propulsione è risultata solo modestamente ridotta nel terreno di coltura. Hanno inoltre neutralizzato i radicali idrossilici e prodotto ossigeno.

Nelle articolazioni di roditori, i nanomotori sono penetrati più in profondità nella cartilagine rispetto al colorante fluorescente libero, soprattutto dopo la chirurgia DMM. L'ICP-MS ha mostrato una eliminazione graduale nell'arco di 21 giorni, con una maggiore ritenzione iniziale nelle articolazioni con OA. Le immagini hanno mostrato che le particelle persistevano circa 7 giorni nelle articolazioni sham e circa 14 giorni in quelle con OA, mentre il colorante libero veniva eliminato rapidamente. In condrociti primari murini e macrofagi RAW264.7, i nanomotori caricati con metformina (NM@MET) hanno mostrato bassa citotossicità (vitalità di circa il 90% o superiore a 1 mg/mL), hanno ridotto le ROS, abbassato Mmp3 e Mmp13 e preservato Col2a1 e Sox9 dopo stimolazione con IL-1β. Hanno inoltre ridotto IL-1β e IL-6 nei macrofagi polarizzati M1. La protezione è durata circa cinque giorni, mentre l'effetto della metformina libera svaniva.

Il sequenziamento dell'RNA ha indicato il metabolismo del glutatione, il complesso della NADPH ossidasi e le vie dei recettori-ligandi neuroattivi. I Western blot hanno mostrato che i nanomotori modulavano NRF2, HO1 e KEAP1, e l'inibitore di NRF2 ML385 ha invertito in parte l'effetto protettivo, coinvolgendo quindi la via di segnalazione di NRF2. Nei topi DMM trattati con iniezioni settimanali, NM@MET ha dato la temperatura del ginocchio più bassa (35,4°C contro 36,3°C con PBS) e la luminescenza da ROS più debole. La micro-TC ha valutato osteofiti e sclerosi subcondrale. L'abstract riporta inoltre una riduzione della segnalazione nocicettiva nei DRG, meno dolore e una migliore mobilità, anche se il testo completo fornito si interrompe prima di questi risultati.

Limiti: si tratta di un lavoro solo su topi e cellule, che utilizza un modello chirurgico di OA. Il testo fornito si interrompe prima dei dati completi di istologia, dolore e sicurezza, e il destino a lungo termine dei componenti di oro, platino e silice nell'organismo richiede ulteriori studi. La traslazione all'uomo non è dimostrata.