L'enzima di modificazione dell'RNA NAT10 accelera l'invecchiamento intestinale e la colite nei pazienti anziani

L'invecchiamento dell'epitelio intestinale — caratterizzato da senescenza cellulare, indebolimento della funzione di barriera e compromissione del rinnovamento delle cellule staminali — è sempre più riconosciuto come un fattore che contribuisce all'aumento dell'incidenza della colite ulcerosa (UC) nelle persone over 60. Tuttavia, i meccanismi molecolari che collegano l'invecchiamento epiteliale intestinale all'infiammazione rimangono poco compresi. Questo studio colma tale lacuna identificando l'enzima di modificazione dell'RNA NAT10 e il suo bersaglio a valle DYRK1A come regolatori centrali della senescenza colica.

I ricercatori hanno innanzitutto stabilito che la modificazione N4-acetilcitidina (ac4C) dell'mRNA — un segno chimico aggiunto da NAT10 — è costantemente elevata nelle cellule epiteliali coloniche umane senescenti (linee NCM460 e CCD841) indotte da perossido di idrogeno, doxorubicina o esaurimento replicativo. La proteina NAT10 stessa risultava progressivamente sovraregolata nel tessuto colonico di topi da 2 a 18 mesi di età, in correlazione con l'aumento dei marcatori di senescenza (p53, p21, p16, γ-H2AX) e delle citochine infiammatorie SASP (IL-1β, IL-6, TNF-α).

Per mappare quali mRNA NAT10 acetila, il gruppo ha eseguito il sequenziamento del trascrittoma modificato ac4C (acRIP-seq). DYRK1A è emerso come uno dei risultati principali: NAT10 aggiunge segni ac4C alla sequenza codificante di DYRK1A, stabilizzando il trascritto e potenziando l'espressione proteica di DYRK1A. DYRK1A a sua volta fosforila e attiva p21, bloccando le cellule in uno stato di senescenza. Il silenziamento di NAT10 ha ridotto l'ac4C sull'mRNA di DYRK1A, diminuito i livelli di DYRK1A e p21, ripristinato la proliferazione e ridotto la positività alla SA-β-galattosidasi. In modo cruciale, un mutante cataliticamente inattivo di NAT10 (NAT10-MUT) non era in grado di correggere la senescenza, confermando che l'effetto dipende dall'ac4C.

Gli esperimenti in vivo su topi anziani (12–18 mesi) hanno dimostrato che il knockout eterozigote di Nat10 (Nat10+/−) preservava l'altezza della mucosa colica, le cellule proliferanti Ki67+, le cellule caliciformi Muc2+ e la proteina delle giunzioni occludenti Occludin, riducendo al contempo i marcatori di senescenza. I colonoidi umani derivati da donatori anziani e trattati con un inibitore di NAT10 (Remodelin) o un inibitore di DYRK1A mostravano analogamente una riduzione della senescenza e un miglioramento del rinnovamento epiteliale. In un modello di colite indotta da DSS in topi anziani, il trattamento con Remodelin o con l'inibitore di DYRK1A EGCG attenuava significativamente la perdita di peso, l'accorciamento del colon, il danno istologico e la produzione di citochine infiammatorie rispetto ai controlli.

Dal punto di vista clinico, sia NAT10 sia DYRK1A risultavano marcatamente elevati nelle biopsie coloniche di pazienti anziani con UC rispetto a pazienti più giovani con UC o a controlli anziani sani, e la loro espressione correlava positivamente con i punteggi di gravità della malattia endoscopici e istologici. Nel complesso, questi risultati identificano l'asse NAT10→ac4C-DYRK1A→p21 come un driver conservato dell'invecchiamento epiteliale intestinale e un bersaglio terapeutico promettente e farmacologicamente accessibile per la UC a esordio in età avanzata.