Il Trial REPROGRAM Testa Tre Geroprotettori negli Adulti Anziani per Invertire l'Invecchiamento Biologico
Un trial nel Regno Unito somministra a adulti di età superiore ai 70 anni metformin, fisetin o spermidine per 3 settimane, al fine di misurare le variazioni nelle cellule senescenti e in altri marcatori dell'invecchiamento.
Riepilogo
Il trial REPROGRAM è uno studio randomizzato a tre bracci che arruola 60 adulti sani di età pari o superiore a 70 anni, con l'obiettivo di valutare se un ciclo di tre settimane di metformina MR (1500 mg), fisetina (100 mg) o spermidina (15 mg) sia in grado di ridurre in modo misurabile i marcatori biologici dell'invecchiamento. L'endpoint primario è il numero di cellule senescenti nel tessuto adiposo addominale, misurato tramite l'attività della SA-β-galattosidasi in biopsie tissutali. Gli endpoint secondari comprendono un ampio pannello multi-omico che copre autofagia, immunosenescenza, infiammazione cronica, segnalazione mTOR, orologi epigenetici dell'invecchiamento, danno al DNA, disregolazione metabolica, esaurimento delle cellule staminali e composizione del microbiota intestinale. Si tratta di un articolo di protocollo che descrive la motivazione e il disegno dello studio; i risultati sono in attesa di pubblicazione.
Riepilogo Dettagliato
L'invecchiamento riduce la resilienza agli stress fisiologici come chirurgia e infezioni, e questa vulnerabilità si ritiene derivi da meccanismi biologici interconnessi noti come hallmarks dell'invecchiamento. I geroprotettori — farmaci proposti per rallentare o invertire parzialmente questi hallmarks — hanno mostrato risultati promettenti nei modelli animali e in alcuni dati umani, ma studi meccanicistici rigorosi in adulti anziani sani rimangono scarsi. Lo studio REPROGRAM è stato progettato per colmare questa lacuna.
Lo studio randomizza 60 partecipanti (30 donne, 30 uomini, tutti di età pari o superiore a 70 anni) in uno dei tre geroprotettori: metformina MR 1500 mg al giorno, fisetin 100 mg al giorno, o spermidina 15 mg al giorno, ciascuno somministrato nell'arco di tre settimane. Questi agenti sono stati selezionati sulla base di profili di sicurezza favorevoli nelle popolazioni anziane e di evidenze pubblicate di coinvolgimento negli hallmarks dell'invecchiamento. I partecipanti vengono sottoposti a un'estesa caratterizzazione clinica al basale, che include la valutazione della funzione fisica, cognitiva e del punteggio di fragilità.
La domanda di ricerca primaria chiede se tre settimane di trattamento riducano il carico di cellule senescenti nel tessuto adiposo addominale, quantificato tramite colorazione SA-β-galattosidasi (SA-β-GAL) nelle biopsie prelevate al basale e dopo l'intervento. Questo endpoint primario è stato scelto perché la senescenza cellulare è un hallmark centrale e farmacologicamente accessibile, e il tessuto adiposo è facilmente raggiungibile, ricco di cellule senescenti negli adulti anziani e funzionalmente rilevante per l'infiammazione sistemica.
Oltre alla senescenza, lo studio raccoglie sangue, biopsie adipose e campioni di feci in entrambi i timepoint per profilare il flusso autofagico, i fenotipi delle cellule immunitarie (immunosenescenza), le citochine infiammatorie circolanti, l'attività della via mTOR, i marcatori di danno al DNA, la metabolomica, l'età epigenetica tramite orologi di metilazione del DNA, i marcatori di esaurimento delle cellule staminali e la composizione del microbiota intestinale tramite metagenomica. L'EEG viene inoltre utilizzato per valutare le variazioni elettrofisiologiche cerebrali come misura funzionale della resilienza cognitiva. L'ampiezza di questi endpoint posiziona REPROGRAM come una piattaforma di scoperta in grado di rivelare quali hallmarks ciascun geroprotettore coinvolge più intensamente.
Lo studio ha ricevuto approvazione etica (24/LO/0549) ed è registrato presso ISRCTN (47919839). È finanziato da un Wellcome Leap Dynamic Resilience Award co-finanziato da Temasek Trust. Trattandosi di un articolo di protocollo, non sono ancora disponibili risultati. I risultati saranno pubblicati su riviste di gerontologia sottoposte a revisione paritaria e condivisi con i partecipanti. In caso di successo, REPROGRAM potrebbe fornire le evidenze meccanicistiche umane necessarie a giustificare studi di efficacia più ampi su questi composti per estendere gli anni di vita in salute negli adulti anziani.
Risultati Principali
- Three-week interventions with metformin, fisetin, or spermidine are being tested in 60 adults aged 70+ in a randomized trial.
- Primary endpoint is reduction of senescent cells (SA-β-GAL) in abdominal adipose biopsies pre- and post-treatment.
- Secondary measures span 10+ hallmarks of aging including epigenetic clocks, immunosenescence, autophagy, and gut microbiome.
- EEG is included as a novel functional readout of brain electrophysiological resilience alongside molecular endpoints.
- This is a protocol paper; no efficacy results are yet available, but the design enables head-to-head mechanistic comparison of three geroprotectors.
Metodologia
Studio clinico randomizzato a tre bracci paralleli condotto su 60 adulti di età pari o superiore a 70 anni (30 donne/30 uomini) che hanno ricevuto metformin MR 1500 mg, fisetina 100 mg o spermidina 15 mg per tre settimane. I campioni raccolti al basale e dopo l'intervento comprendono sangue, biopsie del tessuto adiposo addominale e feci, analizzati tramite piattaforme multi-omiche insieme a valutazioni EEG e cliniche.
Limitazioni dello Studio
Si tratta esclusivamente di un protocollo di studio; non sono ancora disponibili dati sugli esiti. La finestra di intervento di tre settimane è breve e potrebbe essere insufficiente per rilevare cambiamenti in alcuni marcatori che evolvono lentamente. Con 20 partecipanti per gruppo, lo studio è dimensionato per rilevare effetti biologici piuttosto che esiti clinici, il che ne limita la generalizzabilità.
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