Ringiovanire le cellule staminali ossee potrebbe essere la chiave per fermare la perdita ossea legata all'età

La densità minerale ossea raggiunge il picco intorno ai 30 anni e poi diminuisce lentamente. Con l'età, gli osteoblasti che formano l'osso e gli osteociti, che vivono a lungo, muoiono più spesso, il riassorbimento guidato dagli osteoclasti aumenta e il midollo osseo si riempie di grasso. Gli ormoni aggravano il problema: gli estrogeni calano alla menopausa e il conseguente aumento dell'FSH è associato a un maggiore riassorbimento osseo. Anche il testosterone diminuisce negli uomini anziani ed è associato a una peggiore formazione ossea. Questa revisione di Heinrichs e Samsonraj si chiede se ringiovanire le cellule staminali mesenchimali (MSC) senescenti del midollo osseo possa ripristinare la salute delle ossa.

La senescenza delle MSC è causata principalmente dall'esaurimento replicativo e dallo stress ossidativo. A ogni divisione cellulare 50–200 paia di basi di telomero non vengono copiate, e alla fine una risposta al danno al DNA impone l'arresto del ciclo cellulare (il limite di Hayflick). Le specie reattive dell'ossigeno possono innescare questa risposta in anticipo. Le MSC senescenti sono ingrandite, migrano e raggiungono i tessuti bersaglio con difficoltà e favoriscono la formazione di grasso rispetto a quella di osso. Producono meno VEGF e HGF, il che compromette la vascolarizzazione e la riparazione delle fratture. Il loro profilo secretorio (il SASP) perde inoltre l'IDO immunosoppressore e rilascia CCL2 e CXCL10, che richiamano i linfociti T e favoriscono l'infiammazione cronica. Inoltre diffonde la senescenza alle cellule vicine.

Gli autori delineano innanzitutto le opzioni standard. Tra queste figurano rhBMP-2, approvato dalla FDA, e gli innesti ossei, il secondo tessuto più trapiantato dopo il sangue. Per l'osteoporosi elencano gli agenti anabolici (teriparatide, abaloparatide) e gli antiriassorbitivi (bisfosfonati, inibitori di RANKL, regolatori degli estrogeni). Inoltre inquadrano l'osteoporosi postmenopausale come un disturbo di rete, legato a sarcopenia, infiammazione del tessuto adiposo, disbiosi intestinale e disfunzione vascolare, con molte di queste vie che convergono sulla funzione delle MSC.

I senolitici sono il fulcro della revisione. Il dasatinib ha aumentato i marcatori osteogenici SP7, ALP e COL1A1 nelle MSC invecchiate. La quercetina ha dato risultati contrastanti, da un effetto scarso a un migliore ringiovanimento. La fisetina ha dato risultati contraddittori: uno studio su un modello murino di invecchiamento accelerato ha rilevato livelli più bassi di p16, IL-6 e TGF-β con una perdita ossea attenuata, mentre un altro ha rilevato una soppressione della proliferazione, della migrazione e dell'osteogenesi delle MSC attraverso l'inibizione di YAP. La curcumina agisce tramite l'autofagia (incluso FOXO3) e la mitofagia. L'associazione di dasatinib e quercetina (DQ), studiata dal 2015, è apparsa sinergica. Ha rallentato la degenerazione ossea in topi con osteoporosi postmenopausale e ha migliorato la riparazione di difetti calvariali con MSC trattate con DQ. La fisetina associata al losartan ha ridotto IL-1β e IL-6 in vitro. Anche i nuovi agenti BIO1 e acido fitico hanno mostrato risultati preliminari promettenti.

I senomorfici sopprimono il SASP senza uccidere le cellule, soprattutto inibendo le vie di segnalazione NF-κB, mTOR e JAK/STAT. La metformina ha ripristinato la funzione delle MSC e promosso l'osteogenesi attraverso la via AMPK/BMP/Smad. La rapamicina ha inibito mTOR, potenziato l'autofagia e migliorato la differenziazione osteogenica e condrogenica. Vengono discussi anche l'EGCG e l'inibitore di JAK2/3 AG490. L'abstract aggiunge come vie emergenti le nanopiattaforme (biomateriali, nanovescicole) e l'esercizio fisico, oltre a studi clinici in corso.

I limiti sono sostanziali. Si tratta di una revisione narrativa e non di un'analisi sistematica. La maggior parte delle evidenze proviene da colture cellulari e topi, e i risultati su quercetina e fisetina sono in conflitto. Le cellule staminali scheletriche sono un gruppo eterogeneo e i profili del SASP dipendono dal donatore. La senescenza ha anche benefici, tra cui la soppressione tumorale e la guarigione delle ferite. L'efficacia e la sicurezza nell'uomo per il ringiovanimento specifico dell'osso restano non dimostrate. Si noti che il testo completo fornito era troncato, quindi le sezioni successive su EGCG, nanopiattaforme ed esercizio fisico non sono descritte in dettaglio.