Una rara condizione cardiaca legata all'accumulo di glicogeno rivela nuovi bersagli terapeutici

La malattia da accumulo di glicogeno di tipo 15 (GSD15) è una patologia ereditaria rara ma grave, causata da mutazioni nel gene <em>GYG1</em>, che codifica per la glicogenina-1, una proteina che avvia la sintesi del glicogeno. In assenza di una glicogenina-1 funzionante, le cellule del muscolo cardiaco accumulano depositi tossici di glicogeno anomalo e poliglucosano, distruggendo progressivamente la funzione cardiaca. Comprendere questa malattia a livello molecolare è fondamentale per sviluppare trattamenti, attualmente inesistenti.

Ricercatori provenienti da Svezia e Nuova Zelanda hanno studiato tessuto cardiaco ottenuto da espianti di trapianto di due pazienti con GSD15 precedentemente descritti in letteratura, e hanno descritto un caso di nuova identificazione. Utilizzando la microdissezione laser combinata con la spettrometria di massa quantitativa, hanno confrontato il contenuto proteico dei depositi anomali con le regioni di tessuto dall'aspetto normale negli stessi campioni cardiaci. Hanno inoltre analizzato l'espressione proteica globale in tutto il tessuto cardiaco di pazienti e controlli sani.

I depositi anomali risultavano fortemente arricchiti di enzimi del metabolismo del glicogeno — tra cui glicogeno sintasi, glicogeno fosforilasi ed enzima di deramificazione del glicogeno — suggerendo che queste proteine rimangano intrappolate e disfunzionali anziché degradare il glicogeno in modo efficiente. La proteina scaffold p62 (sequestosoma-1) e la proteina strutturale desmina si accumulavano anch'esse, senza evidenza di un aumento dell'autofagia, indicando che il meccanismo cellulare di degradazione non viene attivato per eliminare i depositi. L'analisi dell'intero tessuto ha rivelato un'ampia sovraregolazione dei biomarcatori di cardiomiopatia, accompagnata da una marcata sottoregolazione delle proteine mitocondriali, a indicare che il deterioramento del metabolismo energetico rappresenta un fattore chiave nella progressione dello scompenso cardiaco.

Questi risultati chiariscono il circolo vizioso alla base della GSD15: la disfunzione della glicogenina-1 determina un accumulo anomalo di glicogeno, che sequestra enzimi metabolici critici, altera la struttura sarcomerica, compromette la funzione mitocondriale e favorisce la fibrosi.

Per i clinici, queste intuizioni sui meccanismi patogenetici evidenziano tre potenziali strategie terapeutiche — la terapia di riduzione del substrato, il potenziamento dell'autofagia e la terapia genica — che meritano un'indagine urgente. Lo studio presenta limiti legati alla ridotta dimensione del campione, alla rarità della malattia e all'utilizzo esclusivo di tessuto espianto in stadio terminale.