Una rara variante del gene *FNIP1* riduce il rischio di malattie cardiometaboliche del 60 percento

Uno studio genetico storico pubblicato su Nature da ricercatori di Regeneron ha identificato un gene chiamato FNIP1 — folliculin-interacting protein 1 — la cui perdita parziale di funzione migliora drasticamente la salute metabolica e riduce il rischio di malattie cardiometaboliche. I risultati emergono dal più grande studio mai condotto su varianti rare in ambito metabolico, che ha raccolto dati di sequenziamento dell'esoma da oltre un milione di individui distribuiti in 11 grandi coorti con cartelle cliniche collegate.

Il gruppo di ricerca ha utilizzato il rapporto trigliceridi/HDL colesterolo (TG:HDL) come indicatore proxy dello stato metabolico generale. La validità di questa scelta è stata confermata dimostrando che valori più elevati di TG:HDL predicevano in modo coerente fenotipi metabolici peggiori, sia in senso trasversale che longitudinale: le persone con TG:HDL elevato al basale sviluppavano successivamente più diabete di tipo 2, infarti miocardici, steatosi epatica e cirrosi, in più gruppi di ascendenza. Setacciando il loro imponente dataset, i ricercatori hanno identificato 59 geni in cui varianti rare che alterano la proteina modificavano significativamente il TG:HDL; di questi, 44 erano scoperte del tutto nuove.

FNIP1 si è distinto come uno dei risultati più rilevanti. Le persone portatrici di mutazioni con perdita di funzione ultra-rare in una sola copia di FNIP1 presentavano trigliceridi più bassi, ApoB più basso, minore accumulo di grasso epatico, migliore controllo glicemico e una distribuzione del grasso corporeo più favorevole. Aspetto cruciale: questi portatori mostravano circa il 60% in meno di probabilità di sviluppare un esito composito comprendente malattia coronarica, diabete di tipo 2, steatosi epatica e cirrosi. Esperimenti su cellule epatiche umane e modelli murini supportano un plausibile meccanismo biologico, indicando FNIP1 come un autentico bersaglio farmacologico.

Al di là di FNIP1, lo studio ha rilevato che 31 dei 59 geni identificati codificano bersagli farmacologici noti, e 23 sono già oggetto di farmaci approvati o agenti in fase clinica avanzata — a suggerire che lo screening genetico sta intercettando una biologia terapeuticamente perseguibile.

Si applicano alcune importanti avvertenze: i portatori della perdita di funzione di FNIP1 erano relativamente pochi, pertanto le riduzioni del rischio per singoli esiti come la malattia coronarica e la cirrosi non hanno raggiunto la significatività statistica da sole. Tradurre un risultato genetico in una terapia sicura che replichi la perdita parziale di funzione di FNIP1 negli adulti rimane una sfida considerevole. Ciononostante, questo studio rappresenta un passo significativo verso l'identificazione di geni genuinamente protettivi per la longevità umana, dotati di chiare connessioni meccanicistiche e terapeutiche.