Una Rara Malattia Cerebrale, la β-Manosidosi, Ottiene un Quadro Clinico Più Ampio Grazie a 6 Nuovi Casi

β-mannosidosi (OMIM #248510) è tra le più rare malattie da accumulo lisosomiale, causata da varianti autosomiche recessive in MANBA che aboliscono l'attività della β-manosidasi — l'enzima responsabile dell'ultima tappa del catabolismo delle glicoproteine N-legate. Con una prevalenza riportata di circa 0,12–0,16 per 100.000 nati vivi e soli 40 casi precedentemente pubblicati in tutto il mondo, lo spettro clinico completo, la storia naturale e il profilo di neuroimaging di questa condizione sono rimasti scarsamente caratterizzati.

Questo studio multicentrico descrive 6 nuovi pazienti non correlati con β-mannosidosi confermata a livello molecolare, portando il totale mondiale a 46 casi in 37 famiglie. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione clinica dettagliata, analisi delle varianti di MANBA, dosaggio dell'attività enzimatica lisosomiale, profilazione degli oligosaccaridi urinari e risonanza magnetica cerebrale. Due pazienti hanno ricevuto un follow-up RM longitudinale, fornendo dati di imaging temporale rari per questa condizione.

I nuovi principali riscontri clinici includono regressione dello sviluppo, disfagia, comportamento di tipo ossessivo-compulsivo, eritromelalgia e nistagmo — nessuno dei quali era stato precedentemente associato alla β-mannosidosi. Tre dei sei pazienti presentavano risonanze magnetiche cerebrali anomale: l'imaging ha mostrato ritardo della mielinizzazione nei bambini di età inferiore ai 2 anni e ipomielinizzazione diffusa nei pazienti più grandi, in linea con i dati della letteratura più ampia, dove il 40% dei casi pubblicati presentava anomalie al neuroimaging, tra cui atrofia corticale/sottocorticale, iperintensità della sostanza bianca, calcificazione dei gangli della base e idrocefalo. Una nuova specie di oligosaccaride urinario è stata identificata nei due pazienti più gravemente colpiti, con potenziale ruolo come futuro biomarcatore della gravità della malattia.

L'analisi genetica su tutti i 46 casi ha identificato 29 varianti patogene di MANBA. La maggioranza (61,8%) sono mutazioni private, mentre il 38,2% è portatore della variante di splicing ricorrente c.2158-2A>G, fortemente arricchita nelle popolazioni Rom. Non è stata possibile stabilire una correlazione genotipo-fenotipo affidabile, verosimilmente a causa della variabilità fenotipica, della rarità della malattia e dell'assenza di correlazione tra l'attività enzimatica residua e la gravità clinica. Gli autori propongono che geni modificatori nella via di degradazione degli N-glicani — in particolare CTBS (chitobiasi) — possano influenzare l'espressione della malattia, in quanto la chitobiasi agisce immediatamente a monte della β-manosidasi.

Il ritardo diagnostico rimane rilevante: esordio medio dei sintomi a 2,4 anni rispetto a una diagnosi media a 12,8 anni. Gli autori raccomandano di considerare la β-mannosidosi nella diagnosi differenziale di perdita uditiva inspiegata (in particolare di tipo neurosensoriale sindromico o apparentemente non sindromico), ipomielinizzazione cerebrale di eziologia sconosciuta, disturbi comportamentali e disabilità intellettiva. Un riconoscimento più precoce attraverso lo screening neonatale o test biochimici mirati potrebbe consentire una gestione di supporto tempestiva e, con l'emergere di nuove terapie, potenzialmente un intervento modificante il decorso della malattia.