La rapamicina aumenta di oltre il 15% il flusso sanguigno cerebrale nei portatori di *APOE4*

APOE4 è il più forte fattore di rischio genetico comune per la malattia di Alzheimer a esordio tardivo: con una copia aumenta il rischio da 3 a 7 volte, con due copie fino a 12 volte. I portatori mostrano alterazioni del flusso sanguigno cerebrale e un accoppiamento neurovascolare compromesso decenni prima della comparsa della patologia da amiloide e tau, il che suggerisce una finestra per l'intervento precoce. La rapamicina, un inibitore di mTOR approvato dalla FDA che estende l'aspettativa di vita negli animali, ha aumentato il flusso sanguigno cerebrale e l'assorbimento di glucosio in giovani topi APOE4. Questo studio pilota si è chiesto se l'effetto si estenda anche alle persone.

I ricercatori della University of Missouri hanno arruolato adulti cognitivamente normali di età compresa tra 45 e 65 anni (MoCA superiore a 26, assenza di diabete) in uno studio monocentrico a braccio singolo registrato come NCT05386914. I partecipanti hanno assunto sirolimus 1 mg al giorno per 4 settimane. In 23 hanno completato lo studio: 9 portatori di APOE4 (8 e3/e4, 1 e4/e4) e 14 non portatori. L'esito primario era il flusso sanguigno cerebrale (CBF) globale e regionale, misurato con arterial spin labeling pseudo-continuo su risonanza magnetica 3T. Gli esiti secondari comprendevano la metabolomica plasmatica, 30 citochine e chemochine, pTau-217 plasmatica e amiloide sierica A, e il sequenziamento del microbiota intestinale.

Tra tutti i partecipanti, il CBF globale è aumentato di 3,08 ml/100 g/min (IC 95% da 0,16 a 6,00, p=0,04). Nei portatori l'aumento è stato di 4,68 ml/100 g/min (IC 95% da 0,003 a 9,36, p=0,05), con incrementi regionali superiori al 15%. Aumenti regionali significativi hanno riguardato il lobo parietale (6,13, p=0,04), il precuneo (6,89, p=0,04) e il lobo frontale (5,11, p=0,05); l'ippocampo è aumentato di 3,30 ma senza raggiungere la significatività (p=0,11). I non portatori non hanno mostrato variazioni di gruppo significative, anche se l'interazione formale tra APOE4 e trattamento non era significativa. Il CBF globale al basale tendeva a essere più basso nei portatori (33,3 contro 36,3, p=0,34).

Anche i marcatori ematici hanno mostrato andamenti diversi in base al genotipo. Nei portatori sono aumentati cadaverina, cinnamato e glicerolo-3-fosfato, mentre DOPA e timina sono diminuiti; MCP-1 (p=0,046) e Tie-2 (p=0,039) sono diminuiti. Nei non portatori sono diminuiti GABA, glucosio-6-fosfato e inositolo, mentre MIP-1α (p<0,001) e MIP-1β (p=0,006) sono calati. Le interazioni tra genotipo e tempo hanno raggiunto la significatività per ipoxantina (p=0,018), glicerolo-3-fosfato (p=0,033), glucosio-6-fosfato (p=0,039) e GABA (p=0,050). Da notare che l'IL-6 è aumentata sia nei portatori (p=0,033) sia nei non portatori (p=0,005), un risultato che complica qualsiasi semplice interpretazione antinfiammatoria.

Se confermati, questi risultati suggeriscono che la rapamicina potrebbe correggere i deficit cerebrovascolari precoci nei portatori di APOE4, forse tramite la vasodilatazione mediata dall'ossido nitrico osservata nei topi, e che la risposta al trattamento potrebbe dipendere dal genotipo. Gli autori hanno presentato questo dato come a sostegno degli approcci di medicina di precisione per la prevenzione dell'Alzheimer. Poiché lo studio era breve e misurava la fisiologia anziché la cognizione, giustifica studi più ampi e controllati, ma non modifica la pratica clinica.

I limiti sono rilevanti. In assenza di un gruppo placebo, con partecipanti e ricercatori curanti non in cieco e solo 9 portatori, non si possono escludere la regressione verso la media e gli effetti di aspettativa. Il risultato sul CBF nei portatori si collocava esattamente a p=0,05, con un intervallo di confidenza che sfiorava lo zero; non è stata applicata alcuna correzione per confronti multipli su decine di metaboliti e citochine, e la potenza post hoc era solo di circa il 70% per la dimensione dell'effetto maggiore. Anche valori anomali di CBF al basale hanno influenzato i confronti tra gruppi.