La quercetina riduce l'invecchiamento vascolare negli uomini con malattie cardiache, ma non nelle donne

**Perché è importante:** Il rischio cardiovascolare residuo persiste anche con una terapia medica ottimale, e la senescenza cellulare—l'accumulo di cellule metabolicamente attive ma non in grado di dividersi, che secernono fattori pro-infiammatori (il SASP)—è sempre più riconosciuta come un driver dell'aterosclerosi e dell'inflammaging. I senolitici come la quercetina, che eliminano selettivamente le cellule endoteliali senescenti, offrono un approccio terapeutico innovativo, ma nessuno studio precedente li aveva testati specificamente in pazienti con malattia coronarica (CAD).

**Cosa è stato studiato:** Il trial Q-CABG (NCT04907253) era uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha arruolato 97 pazienti (78 uomini, 19 donne) con una recente sindrome coronarica acuta, candidati a intervento di bypass aortocoronarico (CABG) presso il Montreal Heart Institute. I pazienti hanno ricevuto quercetina 500 mg due volte al giorno o placebo a partire da due giorni prima dell'intervento fino alla dimissione ospedaliera (fino a 7 giorni post-operatori). Gli endpoint primari erano l'infiammazione sistemica post-operatoria (hs-CRP) e il rilassamento endoteliale ex vivo di segmenti dell'arteria toracica interna (ITA) rimossi durante l'intervento. Gli endpoint esplorativi includevano la proteomica plasmatica (384 marcatori tramite Olink) e il sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo (snRNA-seq) del tessuto ITA in 12 pazienti per-protocol.

**Risultati principali:** La quercetina ha mostrato una tendenza alla riduzione della proteina C-reattiva alla dimissione (p=0,073). Il rilassamento endoteliale indotto ex vivo dall'acetilcolina è migliorato in modo significativo nel complesso (p=0,049), trainato esclusivamente dagli uomini (p=0,043); le donne non hanno mostrato alcun beneficio (p=0,852). La proteomica plasmatica ha rivelato che la quercetina ha modulato in modo differenziale le proteine infiammatorie circolanti in base al sesso—sopprimendo l'infiammazione negli uomini ma producendo uno shift pro-infiammatorio nelle donne. Lo snRNA-seq del tessuto ITA ha dimostrato che le cellule vascolari maschili (cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, fibroblasti) sovraesprimevano al basale le vie della senescenza e dell'inflammaging, che la quercetina ha invertito. Nelle cellule femminili, il carico di senescenza era minimo, la quercetina ha fornito un beneficio endoteliale trascurabile e ha addirittura aumentato l'inflammaging nei fibroblasti. Un candidato meccanismo molecolare negli uomini coinvolge il recettore PLAUR e i suoi ligandi PLAU e SERPINE1—componenti del sistema attivatore del plasminogeno implicati nella segnalazione della senescenza. Un risultato secondario di rilievo: la fibrillazione atriale post-operatoria si è verificata solo nel 4% dei pazienti trattati con quercetina rispetto al 18% nel gruppo placebo (p=0,033).

**Implicazioni:** Questi risultati suggeriscono che la senescenza vascolare è un fenomeno sesso-dimorfico nella CAD—più pronunciato negli uomini—e che l'attività senolitica/senomorfica della quercetina è corrispondentemente sesso-specifica. La quercetina perioperatoria a breve termine potrebbe rappresentare un adiuvante sicuro e a basso costo per i pazienti maschi con CAD, al fine di ridurre il carico di invecchiamento vascolare, migliorare la funzione endoteliale e potenzialmente ridurre le complicanze post-operatorie come la fibrillazione atriale.

**Limiti:** Il trial era sottodimensionato per le analisi stratificate per sesso, dato l'arruolamento di sole 19 donne, il che limita le conclusioni sulla biologia femminile. Il sottostudio snRNA-seq ha incluso solo 12 pazienti. La breve finestra di trattamento (circa una settimana) potrebbe non riflettere gli effetti senolitici a lungo termine, e il dato sulla fibrillazione atriale, sebbene intrigante, era un outcome secondario che richiede conferma in un trial dedicato.