Il Freno Immunitario Nascosto del Cancro alla Prostata Identificato e Invertito in Modelli Murini

Il cancro alla prostata è notoriamente resistente agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), con grandi trial di fase III su pembrolizumab e nivolumab/ipilimumab che mostrano tassi di risposta modesti. Le ragioni di questa tolleranza immunitaria sono rimaste poco chiare, ma questo studio identifica uno specifico meccanismo epigenetico attraverso cui la segnalazione del recettore degli androgeni (AR) sopprime l'immunità innata nelle cellule stesse del cancro alla prostata — fornendo una convincente spiegazione molecolare e una potenziale soluzione terapeutica.

I ricercatori hanno scoperto che l'AR attivato dagli androgeni sopprime il gene <em>IKBKE</em> (che codifica per IKKε, una chinasi che amplifica la segnalazione immunitaria innata e dell'interferone di tipo I) reclutando il repressore trascrizionale HDAC2 nel locus del gene <em>IKBKE</em>. In modo determinante, questa repressione è mediata da un RNA potenziatore (eRNA) trascritto da un potenziatore putativo all'interno del locus <em>IKBKE</em>, denominato IKBKE-e. Si tratta di un risultato meccanicistico di rilievo, poiché gli eRNA sono canonicamente associati all'attivazione trascrizionale; questo studio dimostra che un eRNA può facilitare attivamente la repressione genica fungendo da impalcatura per un complesso repressore.

Sia nelle cellule umane di cancro prostatico C4-2 sia nel modolo murino singenico Myc-CaP, il trattamento con l'inibitore dell'AR enzalutamide (ENZ) ha alleviato la repressione di <em>IKBKE</em>. In combinazione con l'irradiazione (IR), ENZ/IR ha indotto in modo peculiare un ampio programma di espressione genica dell'immunità innata — inclusi ISG15 e IFIT1 — guidato dai sensori di dsRNA RIG-I e MDA5. Le analisi RNA-seq e GO hanno confermato che solo la combinazione, e non ciascuna terapia da sola, ha attivato in modo marcato le vie di riconoscimento dei PAMP e dell'interferone di tipo I.

In un follow-up di 5 anni su 84 pazienti con cancro alla prostata castrazione-resistente (CRPC) oligometastatico, provenienti dal trial OPeRATIC, i pazienti i cui linfociti T CD8+CD11a-hi reattivi al tumore in circolo erano aumentati due settimane dopo IR più ARPI hanno mostrato una sopravvivenza globale a 5 anni significativamente migliore (91,8% vs. 74,4%, P=0,029) e una sopravvivenza libera da progressione locale (91,6% vs. 69,6%, P=0,01). Il single-cell RNA-seq delle PBMC di 10 pazienti ha confermato che i responder ottimali mostravano aumenti marcati di linfociti T CD8+ e cellule mononucleate dopo il trattamento combinato. I campioni tissutali di pazienti trattati con ADT più IR hanno evidenziato un'aumentata infiltrazione di linfociti T CD4+, CD8+, DC e cellule NK rispetto ai pazienti naive al trattamento.

Nei topi, l'ablazione di IKBKE-e ha potenziato drasticamente l'immunità innata nelle cellule di cancro prostatico in coltura e ha amplificato l'immunità antitumorale in vivo, inclusi effetti abscopali su tumori non irradiati. Questi risultati indicano AR, HDAC2 e IKBKE-e come soppressori immunitari intrinseci nelle cellule di cancro alla prostata, e suggeriscono che colpire l'RNA potenziatore di <em>IKBKE</em> — per ripristinare la segnalazione dell'immunità innata mediata da IKKε — rappresenta una strategia concretamente perseguibile per sensibilizzare i tumori prostatici all'immunoterapia.