Il Probiotico B. subtilis Natto Riduce le Placche Arteriose Riaddestrando le Cellule T

L'aterosclerosi è guidata non solo dal colesterolo, ma da una cronica disregolazione immunitaria — inclusi monociti pro-infiammatori e cellule T effettrici associate a un deficit di cellule T regolatorie (Tregs). I probiotici in grado di modulare questo squilibrio immunitario rappresentano una via terapeutica ancora poco esplorata, ma le evidenze meccanicistiche sono state scarse. Questo studio fornisce i dati di immunoprofilazione più dettagliati finora disponibili per uno specifico ceppo di B. subtilis natto in un modello di aterosclerosi.

I ricercatori hanno utilizzato un modello murino di aterosclerosi clinicamente rilevante, in cui topi selvatici C57BL/6 hanno ricevuto una singola iniezione di AAV codificante un mutante con guadagno di funzione di PCSK9 (AAV-mPCSK9), che degrada i recettori epatici delle LDL e induce ipercolesterolemia. Gli animali sono stati poi alimentati con una dieta occidentale per 18 settimane e trattati quotidianamente tramite gavage orale con PBS oppure con polvere fermentativa di B. subtilis natto NTU-18 (0,1 g/kg), a partire dalla seconda settimana. Il sangue è stato raccolto longitudinalmente alle settimane 0, 2, 6, 12 e 18 per la misurazione del colesterolo e l'immunoprofilazione tramite due pannelli completi di citometria a flusso a 13 marcatori, coprendo i compartimenti linfoide e mieloide.

L'esito primario relativo all'aterosclerosi è stato inequivocabile: i topi trattati con NTU-18 hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'area della placca alla radice aortica alla settimana 18, rispetto ai controlli PBS (p < 0,05). Aspetto cruciale, i livelli sierici di colesterolo totale non differivano in modo significativo tra i gruppi in nessun punto temporale, indicando che l'effetto ateroprotettivo è indipendente dai lipidi. Il peso corporeo mostrava una tendenza inferiore nei topi trattati, ma senza raggiungere la significatività statistica.

L'immunoprofilazione ha rivelato una sofisticata risposta bifasica delle cellule T. All'inizio del trattamento si è osservata un'espansione transitoria di cellule T CD8+ e CD4+ CD44+ 'addestrate', suggestiva di attivazione immunitaria o di un aumento della prontezza immunitaria. Nel corso del trattamento prolungato, questo ha lasciato il posto a un aumento delle frequenze di cellule T CD8+ naïve e a una riduzione dei subset di memoria centrale ed effettrice, coerente con un'attenuazione dell'attivazione cronica delle cellule T. Nel compartimento CD4+, i Tregs CD25+CD4+ sono rimasti stabilmente elevati per l'intero periodo di trattamento di 16 settimane — un dato che si allinea meccanicisticamente con la riduzione dell'infiammazione e dell'instabilità della placca. Al contrario, i monociti Ly6C+ e Ly6C−, i neutrofili e gli eosinofili non hanno mostrato variazioni significative in nessun punto temporale, indicando chiaramente una modulazione immunitaria adattativa piuttosto che innata.

Questi risultati sono meccanicisticamente significativi: suggeriscono che B. subtilis natto NTU-18 agisca attraverso una riprogrammazione mirata delle risposte periferiche delle cellule T — favorendo i fenotipi regolatori rispetto a quelli effettori — piuttosto che attraverso effetti anti-infiammatori generali sulle cellule mieloidi innate o sul metabolismo lipidico sistemico. L'elevato contenuto di vescicole extracellulari del probiotico (>1×10¹² particelle/g) potrebbe svolgere un ruolo in questa educazione immunitaria, sebbene questo aspetto non sia stato testato direttamente. Lo studio posiziona NTU-18 come un promettente adiuvante immunoterapeutico per la prevenzione dell'aterosclerosi, rendendo necessarie ulteriori indagini meccanicistiche e cliniche.