La gravidanza accelera l'invecchiamento biologico fino a 5 anni secondo gli orologi epigenetici

Gli Stati Uniti si trovano ad affrontare una crisi della salute materna, aggravata da un drammatico aumento delle gravidanze tra donne di 40 anni e oltre — una fascia demografica che ha registrato un incremento del 194% nei tassi di natalità dal 1989. Sebbene l'età cronologica avanzata sia un fattore di rischio noto per le complicanze, essa costituisce un predittore impreciso; donne più giovani possono sviluppare complicanze gravi, mentre donne più anziane possono avere gravidanze senza complicazioni. Questa discrepanza solleva una domanda di grande interesse: l'età biologica — misurabile tramite la metilazione del DNA — è in grado di predire il rischio in gravidanza meglio della data di nascita?

Ricercatori della Stanford University hanno condotto uno studio di coorte prospettico arruolando 75 donne nullipare (45 in gravidanza, 30 non in gravidanza) tra gennaio 2020 e aprile 2021. Le donne in gravidanza sono state reclutate tra le 10 e le 14 settimane di gestazione. Il sangue è stato raccolto al momento dell'arruolamento (Tempo 1) e nuovamente al primo giorno post-partum per le partecipanti in gravidanza, o circa 7–8 mesi dopo per i controlli non in gravidanza — con intervalli di follow-up comparabili (~200 giorni per le donne in gravidanza vs. ~232 giorni per le non in gravidanza). La metilazione del DNA è stata misurata utilizzando array Illumina EPIC v2, e sono stati calcolati 11 orologi epigenetici validati, comprendenti strumenti di prima generazione (Horvath, Hannum), seconda generazione (PhenoAge, GrimAge, GrimAge2) e terza generazione (DunedinPACE).

Il risultato principale è stato notevole: le donne in gravidanza hanno mostrato una significativamente maggiore accelerazione dell'età epigenetica intra-individuale rispetto alle donne non in gravidanza in 6 degli 11 orologi. Scalata a un intervallo di 200 giorni, l'invecchiamento epigenetico aggiuntivo variava da 1,58 anni sull'orologio Hannum (IC 95% 0,45–2,72, p=0,01) a 5,28 anni su PhenoAge (IC 95% 2,97–7,61, p<0,01), con GrimAge2 che mostrava +4,56 anni (p<0,01). Anche l'orologio DunedinPACE — che misura il ritmo dell'invecchiamento piuttosto che l'età in anni — ha evidenziato un invecchiamento significativamente più rapido durante la gravidanza. Analisi di sensibilità con aggiustamento per le proporzioni dei tipi cellulari immunitari hanno confermato i risultati, con GrimAge, GrimAge2 e DunedinPACE che mostravano l'accelerazione più robusta e consistente.

I confronti trasversali a ciascun punto temporale hanno rivelato che già al basale (primo trimestre, Tempo 1), le donne in gravidanza presentavano età epigenetiche significativamente più avanzate rispetto ai controlli non in gravidanza su GrimAge (β=1,65, p<0,01), GrimAge2 (β=2,74, p<0,01) e DunedinPACE (β=0,09, p<0,01). Questo schema persisteva al Tempo 2, suggerendo sia una differenza preesistente sia un'accelerazione continua nel corso della gestazione. Nell'analisi secondaria, 44 partecipanti in gravidanza disponevano di dati completi; 17 (38%) hanno sviluppato almeno una complicanza composita: 9 (20%) disturbi ipertensivi, 6 (13%) diabete gestazionale, 3 (7%) parto pretermine prima delle 37 settimane e 1 (2%) un neonato piccolo per l'età gestazionale. Ogni anno aggiuntivo di GrimAge2 nel primo trimestre era associato a un aumento del 36% delle probabilità di sviluppare la complicanza composita (OR aggiustato 1,36, IC 95% 1,01–1,84), mentre l'età cronologica continua non mostrava alcuna associazione significativa (aOR 1,00, IC 95% 0,83–1,21).

Questi risultati hanno importanti implicazioni sia per la medicina riproduttiva sia per la scienza della longevità. Essi collocano la gravidanza come un potente evento di invecchiamento biologico — paragonabile per accelerazione epigenetica a quanto descritto per i principali fattori di stress e gli stati di malattia cronica negli adulti anziani. Inoltre, la dimostrazione che GrimAge2 nel primo trimestre supera l'età cronologica nel predire le complicanze suggerisce che gli orologi epigenetici potrebbero eventualmente fungere da strumenti clinici di triage. Se l'invecchiamento epigenetico indotto dalla gravidanza si inverta nel periodo post-partum, come alcuni dati preliminari sembrano indicare, rimane una questione aperta e urgente con implicazioni dirette per gli anni di vita in salute delle donne a lungo termine.