I punteggi di rischio poligenico differiscono significativamente tra la malattia di Alzheimer a esordio precoce e quella a esordio tardivo

La malattia di Alzheimer (AD) viene tipicamente suddivisa in forme a esordio precoce (EOAD, esordio prima dei 65 anni) e a esordio tardivo (LOAD, esordio a 65 anni o oltre). Mentre le basi genetiche del LOAD sono relativamente ben caratterizzate — ancorate all'allele APOE ε4 e a decine di varianti comuni identificate attraverso ampi GWAS — l'EOAD è stato storicamente poco studiato, in parte perché molto meno prevalente e più difficile da reclutare. Questo studio, condotto da ricercatori dell'Indiana University e del LEADS Consortium, mette a confronto direttamente i punteggi di rischio poligenico tra questi due gruppi per determinare se gli stessi strumenti genomici si applichino in modo equivalente.

Lo studio si è basato su due coorti distinte. La coorte LEADS comprendeva 310 partecipanti con EOAD e 148 controlli cognitivamente normali (CN) di età compresa tra 40 e 64 anni. La coorte ADNI ha contribuito con 792 partecipanti con LOAD e 656 controlli CN di età compresa tra 65 e 90 anni. Tutti i partecipanti erano bianchi non ispanici, genotipizzati con array standard e imputati al pannello di riferimento TOPMed. Sono stati calcolati tre diversi punteggi di rischio poligenico: un PRS standard per l'AD (Desikan et al., 2017) che includeva le varianti APOE, lo stesso PRS escludendo APOE, e un PRS specifico per l'EOAD derivato da un recente studio di associazione sull'intero genoma focalizzato specificamente sui casi a esordio precoce (Prokopenko et al., 2021).

Il risultato centrale è stato che i partecipanti con LOAD presentavano un PRS standard per l'AD (con APOE) significativamente più elevato rispetto ai partecipanti con EOAD, anche dopo aver controllato per sesso, componenti principali dell'ascendenza genetica e piattaforma di genotipizzazione. Il PRS medio nel LOAD era sostanzialmente più alto rispetto all'EOAD (p < 0,001). Tuttavia, quando APOE veniva rimosso dal punteggio, questa differenza tra EOAD e LOAD diventava non significativa (p = 0,27), indicando che il dosaggio di APOE ε4 è il principale fattore di differenziazione tra i gruppi di esordio, più che l'insieme delle varianti comuni non-APOE.

Quando i PRS sono stati utilizzati per distinguere i casi di AD dai controlli CN all'interno di ciascun gruppo di esordio, il PRS standard (con APOE) ha mostrato buone prestazioni per il LOAD (AUC ~0,78) ma prestazioni più deboli per l'EOAD (AUC ~0,65). Il PRS specifico per l'EOAD ha dimostrato un miglioramento modesto ma statisticamente significativo nella classificazione dei casi EOAD rispetto ai controlli CN in confronto al PRS standard, con un AUC incrementalmente più elevato e una migliore calibrazione nei modelli di regressione logistica. Tra i partecipanti con EOAD stratificati per stato APOE ε4, i non portatori di APOE ε4 mostravano valori particolarmente bassi del PRS standard, evidenziando ulteriormente che il rischio genetico non-APOE è distribuito in modo diverso in questa popolazione.

Le implicazioni sono rilevanti per la genetica clinica e lo sviluppo di farmaci. Se gli strumenti PRS derivati dal LOAD vengono applicati acriticamente ai pazienti con EOAD — come accade spesso in contesti clinici e nell'arruolamento per la ricerca — sottostimeranno sistematicamente il rischio genetico in una proporzione significativa di individui a esordio precoce. I dati LEADS mostrano anche eterogeneità all'interno dell'EOAD, inclusa una quota rilevante di non portatori di APOE ε4 la cui malattia potrebbe essere determinata da varianti rare o interazioni ambientali non catturate dagli attuali PRS. Gli autori sostengono la necessità di GWAS più ampi e specifici per l'EOAD, al fine di costruire punteggi di rischio più potenti e mirati per questa popolazione clinicamente distinta.

I principali limiti includono la restrizione del campione a partecipanti bianchi non ispanici, il che limita la generalizzabilità dei risultati. Il PRS specifico per l'EOAD utilizzato in questo studio è stato derivato da un GWAS relativamente piccolo, pertanto il suo potere predittivo rimane limitato. Inoltre, il disegno trasversale dello studio e il ricorso a diagnosi cliniche piuttosto che confermate da biomarcatori in alcuni partecipanti introducono un possibile rumore da errata classificazione.