L'inquinamento da PM2.5 altera la rigidità corneale prima che compaiano danni visibili

L'inquinamento atmosferico, in particolare il particolato fine PM2.5, è un fattore di rischio ben consolidato per le malattie oculari, tra cui cheratite, occhio secco e deficit delle cellule staminali limbari corneali. Tuttavia, gli eventi molecolari e meccanici che si manifestano prima della comparsa dei sintomi clinici—la cosiddetta fase subclinica—sono rimasti poco compresi. Questo studio si è proposto di caratterizzare tali cambiamenti precoci nella biomeccanica corneale e di identificare i mediatori molecolari responsabili.

Attraverso un approccio multilivello che comprende misurazioni cliniche su soggetti umani, modelli animali su ratti ed esperimenti in vitro su cellule epiteliali corneali umane (HCEC), i ricercatori hanno dimostrato che l'esposizione al PM2.5 provoca alterazioni biomeccaniche corneali che precedono il danno tissutale visibile. Nei soggetti umani, l'isteresi corneale è aumentata in seguito all'esposizione al PM2.5. Nei ratti, lo spessore corneale è risultato misurabilmente elevato. A livello cellulare, le HCEC hanno mostrato un aumento della tensione di trazione e una maggiore rigidità corticale. Questi cambiamenti biomeccanici si sono verificati in assenza di marcatori di danno clinico associati, configurandosi come indicatori subclinici.

Dal punto di vista meccanicistico, lo studio ha individuato in PAI-2 intracellulare (inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 2, noto anche come SerpinB2) il collegamento molecolare critico tra l'esposizione al PM2.5 e tali alterazioni biomeccaniche. È stato dimostrato che PAI-2 opera attraverso un circuito di retroazione positiva che coinvolge l'attivazione della miosina II, la polimerizzazione dell'F-actina e la traslocazione nucleare di YAP—un importante effettore della mecanotrasduzione. Questa cascata favorisce sia la disregolazione dell'autofagia sia le risposte infiammatorie nelle HCEC, determinando in ultima analisi un danno cellulare. La perturbazione di qualsiasi nodo di questo circuito (PAI-2, miosina II o YAP) ha attenuato il danno a valle, confermando la centralità funzionale di questo percorso.

Oltre al suo ruolo intracellulare, PAI-2 viene anche secreto a livello extracellulare ed è stato rilevato nel fluido lacrimale. I livelli lacrimali di PAI-2 sono risultati correlati al grado di danno corneale indotto dal PM2.5 in tempo reale, configurandolo come un promettente biomarcatore non invasivo e specifico per lo stadio di malattia. Combinati con misurazioni biomeccaniche come l'isteresi corneale, i livelli lacrimali di PAI-2 potrebbero supportare la diagnosi precoce prima che si verifichino danni strutturali irreversibili.

In ottica di traduzione terapeutica, il gruppo di ricerca ha sviluppato un sistema a base di siRNA incapsulato in nanoparticelle lipidiche (LNP-siPAI-2) progettato per la somministrazione oculare topica. Questo sistema ha silenziato con successo PAI-2 nelle cellule epiteliali corneali e ha significativamente attenuato il danno oculare indotto dal PM2.5 in modelli preclinici, dimostrando che l'intervento su questo percorso può offrire una protezione significativa nelle fasi precoci della malattia. Lo studio propone l'integrazione di indicatori biomeccanici e biomarcatori molecolari come un potente sistema diagnostico a doppia modalità per la diagnosi precoce e l'intervento nelle malattie correlate al PM2.5 e, più in generale, nelle malattie dei tessuti molli.