La via di PINK1 protegge le cellule cerebrali dai danni indotti dalla tau associati all'Alzheimer

La semplificazione dendritica — ovvero la perdita di complessità ramificata nei neuroni — è una delle modificazioni strutturali più strettamente associate al declino cognitivo nella malattia di Alzheimer (AD) e nella degenerazione lobare frontotemporale. La proteina tau associata ai microtubuli guida questo processo, tuttavia i meccanismi cellulari in grado di contrastarlo sono rimasti poco compresi.

Questo studio, condotto dalla Division of Neuropathology dell'Università di Pittsburgh, ha verificato se la chinasi PINK1 fosse in grado di proteggere i neuroni dal danno dendritico indotto da tau. Le mutazioni con perdita di funzione di PINK1 causano la malattia di Parkinson a esordio precoce, e una ridotta espressione di PINK1 è stata documentata nell'AD — caratteristiche che ne fanno un candidato promettente a collegamento tra molteplici condizioni neurodegenerative.

Utilizzando neuroni corticali primari di topo trasfettati con il costrutto 2N4R-Tau, il gruppo di ricerca ha dimostrato che la sovraespressione di PINK1, VCP o del co-fattore VCP p47 è in grado di ripristinare completamente l'accorciamento e la semplificazione dendritica indotti da tau. In modo cruciale, una variante non fosforilabile di p47 (p47-S176A) non ha fornito alcuna protezione, mentre una variante fosfomimetica (p47-S176D) sì — stabilendo che la fosforilazione in serina 176 rappresenta l'interruttore critico. L'immunoprecipitazione-spettrometria di massa ha rivelato che p47 fosforilata interagisce fortemente con STIP1, una co-chaperonina coinvolta nella segnalazione Rho-GTPasi. La sovraespressione di STIP1 ha ripristinato in modo indipendente la complessità dendritica, e il silenziamento genico di STIP1 mediante siRNA ha abolito gli effetti neuroprotettivi sia di PINK1 che di p47-S176D, confermando STIP1 come mediatore a valle essenziale.

Le implicazioni sono significative: emerge ora un asse di segnalazione unificato PINK1-p47-STIP1 come bersaglio terapeutico per preservare l'architettura neuronale nelle tauopatie. Composti in grado di potenziare l'attività di PINK1 o di mimare la fosforilazione di p47 potrebbero, in linea di principio, rallentare la perdita strutturale neuronale alla base del declino cognitivo nell'AD. Le limitazioni includono la natura precoclinica e di coltura cellulare del lavoro, nonché il fatto che questa sintesi si basa unicamente sull'abstract.