Il Targeting Personalizzato di BCL2 Supera la Resistenza ai Farmaci nel Melanoma

**Perché è importante:** Circa il 50% dei melanomi metastatici presenta mutazioni BRAF V600 e la combinazione di dabrafenib (BRAFi) e trametinib (MEKi) rappresenta lo standard di cura. Tuttavia, circa l'80% dei pazienti sviluppa una resistenza acquisita entro due anni, e l'efficacia dell'immunoterapia risulta ridotta dopo una precedente progressione con BRAFi+MEKi. Attualmente non esistono terapie mirate approvate per questa popolazione, il che rappresenta un rilevante bisogno clinico insoddisfatto.

**Cosa è stato studiato:** Il gruppo di ricerca ha caratterizzato l'espressione delle proteine della famiglia BCL2 — BCL2, BCL-xL, BCL2A1 e MCL1 — in coorti di melanoma TCGA e in 173 modelli PDX di melanoma annotati a livello molecolare, derivati da biopsie di pazienti ottenute al momento della progressione con BRAFi o BRAFi+MEKi. Sono stati quindi condotti test farmacologici in vivo di navitoclax (inibitore di BCL2/BCL-xL) o venetoclax (inibitore selettivo di BCL2) in combinazione con dabrafenib+trametinib su un ampio pannello di PDX con resistenza acquisita. L'immunoistochimica eseguita su biopsie tumorali appaiata pre e post-trattamento ha confermato la sovraespressione di BCL2 in seguito alla terapia mirata.

**Risultati principali:** BCL2 e MCL1 hanno mostrato l'espressione più elevata e più eterogenea tra le quattro proteine anti-apoptotiche, sia nei tumori dei pazienti sia nei modelli PDX. I livelli proteici di BCL2 erano significativamente aumentati nei tumori dei pazienti dopo il trattamento con vemurafenib o dabrafenib+trametinib. Nei test in vivo su PDX, l'aggiunta di inibitori di BCL2 a BRAFi+MEKi ha indotto regressioni tumorali in un sottogruppo definito di modelli resistenti. Un'elevata espressione basale di BCL2 è risultata un predittore positivo di risposta alla triplice combinazione, mentre un'elevata espressione basale di MCL1 ha predetto la resistenza. Studi di sovraespressione funzionale di MCL1 hanno confermato il ruolo causale di MCL1 nella resistenza. In modo particolarmente rilevante, la combinazione di un inibitore di MCL1 con BRAFi+MEKi ha superato la resistenza mediata da MCL1 e — aspetto importante — questa triplice combinazione ha anche ridotto i marcatori di cardiotossicità associati all'inibitore di MCL1 rispetto all'inibitore di MCL1 in monoterapia, un elemento di sicurezza cruciale per questa classe di farmaci.

**Implicazioni:** I risultati supportano un approccio personalizzato guidato da biomarcatori: i pazienti con resistenza acquisita a BRAFi+MEKi i cui tumori esprimono livelli elevati di BCL2 potrebbero beneficiare dell'aggiunta di navitoclax o venetoclax, mentre quelli con MCL1 elevato potrebbero essere candidati a una combinazione con un inibitore di MCL1. Il risultato relativo alla riduzione della cardiotossicità è particolarmente rilevante in chiave traslazionale, poiché la sicurezza cardiaca ha rappresentato un ostacolo importante per lo sviluppo degli inibitori di MCL1.

**Limiti:** Tutti i dati di efficacia provengono da modelli PDX preclinici; non vengono presentati risultati di studi clinici. I modelli PDX sono privi di un microambiente immunitario intatto, il che potrebbe influenzare le risposte nel contesto reale. Le soglie specifiche di espressione di BCL2 e MCL1 che definiscono un'espressione "elevata" richiedono una validazione clinica.