I perossisomi generano calore corporeo attraverso un ciclo di combustione dei grassi appena scoperto

Per decenni, la termogenesi nel tessuto adiposo è stata attribuita quasi esclusivamente alla proteina disaccoppiante 1 (UCP1), che dissipa il gradiente protonico mitocondriale sotto forma di calore. Tuttavia, i topi knockout per UCP1 non sviluppano obesità e riescono comunque ad adattarsi al freddo, il che suggerisce l'esistenza di potenti vie alternative. Questo studio, pubblicato su Nature nel 2025, fornisce una spiegazione meccanicistica dettagliata di una di queste vie, incentrata sui perossisomi.

I ricercatori hanno scoperto che l'esposizione al freddo aumenta drasticamente i geni e le proteine perossisomiali nel tessuto adiposo bruno (BAT), con ACOX2—l'enzima limitante nella β-ossidazione perossisomiale degli acidi grassi a catena ramificata—che mostra l'incremento più marcato, soprattutto negli animali knockout per UCP1. Questa sovraregolazione compensatoria è stata osservata anche nel tessuto adiposo bianco inguinale e gonadico, ma non nel fegato, ed è stata riprodotta dal trattamento con norepinefrina o forskolina in adipociti di topo, suino e umani, collocando ACOX2 inequivocabilmente all'interno della segnalazione termogenica mediata dal cAMP.

Il substrato metabolico identificato è costituito dagli acidi grassi a catena ramificata monometilica (mmBCFA), una classe di lipidi sintetizzati dalla sintasi degli acidi grassi (FASN) utilizzando precursori acil-CoA ramificati a catena corta derivati dal catabolismo degli aminoacidi a catena ramificata (BCAA). Sebbene gli mmBCFA siano presenti a basse concentrazioni in condizioni stazionarie, il tessuto adiposo ne presenta i livelli tissutali più elevati, coerentemente con un rapido turnover di sintesi e degradazione. Mediante la delezione di ACOX2 con CRISPR-Cas9 in adipociti bruni e il tracciamento con isotopi stabili tramite [U-¹³C₆]glucosio, il gruppo di ricerca ha dimostrato che la perdita di ACOX2 provoca l'accumulo di mmBCFA e che il trattamento con CL316,243 in condizioni di stimolazione da freddo accelera l'incorporazione di ¹³C negli mmBCFA. In modo determinante, gli adipociti carenti di ACOX2 hanno mostrato un consumo di ossigeno compromesso in presenza dell'mmBCFA iso-C17:0 come substrato, confermando che ACOX2 media la β-ossidazione perossisomiale di questi lipidi.

Ulteriori approfondimenti meccanicistici sono emersi dalla scoperta che gli stimoli termogenici promuovono acutamente la traslocazione di FASN nei perossisomi, collegando direttamente la sintesi degli mmBCFA al sito della loro ossidazione. Il knockout di FASN specifico per il BAT ha ridotto la tolleranza al freddo, mentre il knockout di ACOX2 specifico per il tessuto adiposo ha peggiorato sia la tolleranza al freddo sia l'obesità indotta dalla dieta e la resistenza all'insulina. Al contrario, la sovraespressione di ACOX2 specifica per il tessuto adiposo ha potenziato la termogenesi indipendentemente da UCP1 e ha migliorato l'omeostasi metabolica dell'intero organismo. Per misurare direttamente la produzione di calore, i ricercatori hanno costruito un sensore di temperatura fluorescente diretto ai perossisomi, denominato Pexo-TEMP, che ha confermato come la β-ossidazione mediata da ACOX2 aumenti la temperatura intracellulare negli adipociti bruni.

Questi risultati ridefiniscono i perossisomi come organelli termogenici attivi e identificano un ciclo futile di sintesi e ossidazione degli mmBCFA come meccanismo biologicamente rilevante di produzione di calore nel tessuto adiposo, indipendente da UCP1. La via è evolutivamente conservata nei roditori, nei suini e negli esseri umani, suggerendone un'ampia rilevanza fisiologica.