Il Pemvidutide Riduce il Grasso Epatico del 75% in 24 Settimane in uno Studio su MASLD

La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) colpisce una grande percentuale di adulti con obesità e sindrome metabolica, e il 20–30% progredisce verso la più pericolosa steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH). Fino a poco tempo fa, nessuna terapia approvata affrontava sia l'accumulo di grasso epatico sia l'obesità sottostante che guida la progressione della malattia. Il pemvidutide, un agonista duale unimolecolare dei recettori GLP-1/glucagone, è stato progettato per agire su entrambe le vie: l'attivazione del recettore GLP-1 sopprime l'appetito e riduce l'apporto calorico, mentre l'attivazione del recettore del glucagone stimola direttamente l'ossidazione degli acidi grassi epatici e inibisce la lipogenesi de novo — un meccanismo non disponibile con la monoterapia GLP-1.

Questo studio di 24 settimane è stato un'estensione in doppio cieco di 12 settimane di uno studio controllato randomizzato principale (NCT05006885), registrato come NCT05292911. Sessantaquattro partecipanti che avevano completato la fase iniziale di 12 settimane sono stati arruolati, mantenendo la dose randomizzata originale — pemvidutide 1.2 mg, 1.8 mg o 2.4 mg, oppure placebo salino — somministrata per via sottocutanea una volta alla settimana senza titolazione né intervento dietetico. I partecipanti presentavano un BMI medio di 36.7 kg/m², un contenuto medio di grasso epatico (LFC) del 22.2% misurato con MRI-PDFF, e il 26.6% era affetto da diabete di tipo 2. L'endpoint primario era la riduzione relativa dell'LFC rispetto al basale a 24 settimane.

Tutte e tre le dosi di pemvidutide hanno prodotto riduzioni statisticamente significative del grasso epatico rispetto al placebo (p <0.001). I gruppi trattati con 1.2 mg, 1.8 mg e 2.4 mg hanno ottenuto riduzioni relative dell'LFC rispettivamente del 56.3%, 75.2% e 76.4%, rispetto al 14.0% del placebo. Alla dose di 1.8 mg, l'84.6% dei partecipanti ha raggiunto una riduzione dell'LFC ≥50%, e il 53.8% ha ottenuto la normalizzazione (LFC ≤5%). Il peso corporeo è stato ridotto del 6.2% rispetto al placebo (p <0.001). Anche gli endpoint secondari, tra cui l'ALT sierico, la MRI cT1 (un marcatore di infiammazione epatica) e i biomarcatori correlati alla fibrosi, hanno mostrato miglioramenti significativi. Il farmaco è stato ben tollerato a tutte le dosi con una bassa incidenza di eventi avversi.

Questi risultati sono clinicamente significativi perché dimostrano che il trattamento continuato oltre le 12 settimane produce ulteriori benefici — la riduzione del grasso epatico è quasi raddoppiata tra la settimana 12 e la settimana 24 in alcuni gruppi di dosaggio. La componente glucagonica sembra fornire benefici epatici diretti che vanno oltre quanto ottenibile con la sola perdita di peso, il che potrebbe essere particolarmente importante per i pazienti con MASH conclamata che necessitano di un miglioramento epatico rapido e sostanziale. Il pemvidutide ha inoltre ridotto il peso corporeo, affrontando il principale fattore metabolico alla base della malattia, distinguendosi così dalle terapie epatiche attualmente approvate come il resmetirom, che non influisce sul peso.

Le limitazioni includono la dimensione del campione relativamente ridotta (64 partecipanti), la mancanza di biopsia epatica per confermare la risoluzione istologica della MASH o la regressione della fibrosi, una durata di soli 24 settimane e una coorte prevalentemente ispanica che potrebbe limitare la generalizzabilità dei risultati. Non è stata impiegata alcuna titolazione della dose, il che è insolito per gli agenti basati su GLP-1. Sono necessari studi più lunghi con endpoint bioptici per confermare se i miglioramenti dei biomarcatori osservati si traducano in una risoluzione istologica della MASH e in un beneficio sulla fibrosi.