Paxlovid non supera il placebo per il Long COVID in un importante trial randomizzato

Il Long COVID — formalmente denominato sequele post-acute dell'infezione da SARS-CoV-2 — è una condizione cronica che colpisce più del 5% degli adulti statunitensi, con circa l'1% che sperimenta limitazioni significative nelle attività quotidiane. La sua persistenza, gli effetti cognitivi e l'intolleranza all'esercizio fisico lo rendono una minaccia diretta agli anni di vita in salute e alla capacità funzionale, in particolare con l'invecchiamento dei pazienti che presentano sintomi irrisolti.

Il trial RECOVER-VITAL, pubblicato su Lancet Infectious Diseases e condotto da ricercatori del Brigham and Women's Hospital, è stato progettato per verificare se nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) potesse alleviare il Long COVID agendo sulla replicazione virale di basso livello in corso — la cosiddetta ipotesi della persistenza virale. Il trial di fase II, in doppio cieco e controllato con placebo, ha arruolato partecipanti in base a tre fenotipi clinici: disfunzione cognitiva, disfunzione autonomica e intolleranza all'esercizio fisico.

A 90 giorni, i tassi di miglioramento erano pressoché identici tra il gruppo trattato e il gruppo placebo. Per i sintomi cognitivi, il 53–58% dei soggetti trattati con Paxlovid ha mostrato un miglioramento rispetto al 55% del gruppo placebo. La disfunzione autonomica è migliorata nel 62–70% dei pazienti trattati rispetto al 70% del gruppo placebo. L'intolleranza all'esercizio fisico ha mostrato un miglioramento del 25–34% con Paxlovid rispetto al 33% con placebo. Nessuna di queste differenze è risultata statisticamente significativa. Non è stato osservato alcun beneficio nemmeno in nessuno dei punti di valutazione precedenti.

Un'osservazione fondamentale emersa dal trial è la sostanziale risposta al placebo registrata in tutti e tre i gruppi, che i ricercatori mettono in guardia dal sottovalutare. Gli studi osservazionali non controllati che riportano miglioramenti potrebbero semplicemente riflettere la guarigione spontanea o effetti placebo. Ciò sottolinea perché gli studi clinici randomizzati e controllati rigorosi rimangano indispensabili nella ricerca sul Long COVID.

Il limite principale del trial è che non ha ristretto l'arruolamento ai soggetti con persistenza virale confermata al basale — il sottogruppo che con maggiore probabilità avrebbe potuto beneficiare di un approccio antivirale. Se Paxlovid sia utile per questa specifica popolazione rimane una questione aperta. La fisiopatologia multifattoriale del Long COVID implica che nessun trattamento a meccanismo singolo sia verosimilmente efficace per tutti i pazienti, e i trial futuri dovranno abbinare in modo più preciso gli interventi ai meccanismi biologici sottostanti.