Gli enzimi PARP e i loro inibitori rivoluzionano il trattamento del cancro e non solo

**Perché è rilevante:** La famiglia enzimatica PARP si trova all'intersezione tra mantenimento del genoma, regolazione immunitaria e metabolismo. Man mano che gli inibitori di PARP diventano un pilastro dell'oncologia di precisione—e acquisiscono crescente rilevanza nelle malattie infettive e degenerative—comprendere la loro biologia completa è fondamentale per i clinici e i ricercatori che si muovono in un panorama terapeutico in continua espansione.

**Cosa è stato studiato:** Questa revisione sistematica del 2025 sintetizza la classificazione, la struttura dei domini e le funzioni biologiche di tutti e 17 i membri della famiglia PARP, descrivendo poi in dettaglio i meccanismi patologici nel cancro, nelle infezioni virali, nella neurodegenerazione, nelle malattie cardiovascolari e nei disturbi metabolici. Gli autori trattano sistematicamente i meccanismi d'azione dei PARPi—inclusi la letalità sintetica e il PARP-trapping—le approvazioni cliniche, le vie di resistenza, gli eventi avversi e le strategie terapeutiche di nuova generazione.

**Risultati principali:** PARP1, PARP2 e PARP3 sono i principali effettori della riparazione del DNA, che coordinano la riparazione per escissione di basi, la riparazione delle rotture a singolo filamento, la ricombinazione omologa e il joining delle estremità non omologhe tramite PARilazione. Le tankyrasi (PARP5A/B) regolano la biologia dei telomeri e la segnalazione Wnt/β-catenina attraverso i domini ankyrin-repeat e SAM. I membri cataliticamente attenuati—PARP9, PARP13, PARP14—funzionano come mono-ADP-ribosiltransferasi o effettori di segnalazione nell'immunità innata e nel metabolismo dell'RNA. Dal punto di vista clinico, quattro PARPi approvati sfruttano la letalità sintetica nei tumori con deficit di ricombinazione omologa; il PARP-trapping (immobilizzazione citotossica di PARP sul DNA) rappresenta un effetto meccanisticamente distinto e potente. La resistenza si sviluppa attraverso mutazioni di reversione di BRCA, ripristino della ricombinazione omologa, stabilizzazione della forca replicativa, riprogrammazione epigenetica e alterata dinamica farmaco-bersaglio. Studi preclinici dimostrano l'attività antivirale dei PARPi contro HBV, HIV e SARS-CoV-2, nonché un potenziale terapeutico nel morbo di Parkinson, nell'ictus, nell'ischemia cardiaca, nella fibrosi e nel diabete di tipo 2.

**Implicazioni:** Al di là dell'oncologia, la revisione posiziona le PARP come regolatori fondamentali nelle patologie rilevanti per l'invecchiamento—neurodegenerazione, disfunzione metabolica e danno cardiovascolare coinvolgono tutte un'attività PARP disregolata e la deplezione di NAD⁺. Gli approcci di nuova generazione, inclusi i degradatori PARP basati su PROTAC, gli inibitori selettivi per isoforma e le combinazioni razionali con inibitori di ATR/CHK1, blocco dei checkpoint immunitari o modulatori epigenetici, offrono percorsi per superare la resistenza e ampliare l'utilità clinica. La biopsia liquida e la selezione dei pazienti guidata da biomarcatori funzionali potrebbero ulteriormente personalizzare la terapia.

**Limiti:** In quanto revisione narrativa, non vengono generati dati sperimentali originali; le conclusioni dipendono dalla qualità e dall'ampiezza degli studi citati. Molte applicazioni non oncologiche rimangono precliniche. I meccanismi di resistenza e le funzioni specifiche per isoforma sono incompletamente caratterizzati, e le tossicità tessuto-specifiche (ematologiche, gastrointestinali, organo-specifiche) continuano a limitarne un utilizzo più ampio.