I nervi del dolore sabotano l'immunità contro il cancro al polmone bloccando le strutture che combattono il tumore

Il sistema nervoso e il sistema immunitario sono sempre più riconosciuti come profondamente intrecciati, ma il modo in cui i nervi sensoriali plasmino specificamente l'immunità tumorale è rimasto poco compreso. Questo studio fondamentale pubblicato su Cell rivela un asse neuroimmune precedentemente nascosto nell'adenocarcinoma polmonare (LUAD) che sopprime attivamente le difese anti-tumorali.

I ricercatori hanno scoperto che con la progressione del LUAD, questo amplifica localmente la densità e l'attività dei nervi sensoriali nocicettivi (deputati alla percezione del dolore). Tali nervi rispondono rilasciando il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), un neuropeptide ben noto in ambito dell'emicrania. Il CGRP agisce poi su uno specifico sottogruppo di macrofagi, compromettendone la capacità di reclutare i fibroblasti CXCL13+, cellule essenziali per l'organizzazione delle strutture linfoidi terziarie (TLS). Le TLS sono organi linfoidi ectopici che si formano all'interno dei tumori e rappresentano alcuni dei più forti predittori noti di prognosi favorevole nel LUAD.

Quando i nervi sensoriali sono stati eliminati chirurgicamente o farmacologicamente nei modelli animali, la formazione delle TLS è stata ripristinata, l'immunità mediata dai linfociti B e T è risultata potenziata e la crescita tumorale è stata significativamente soppressa. Ciò dimostra un ruolo causale, e non meramente correlazionale, dell'innervazione nocicettiva nell'evasione immunitaria.

È stato dimostrato che l'estratto di fumo di sigaretta attiva ulteriormente questo circuito neurale, fornendo una spiegazione meccanicistica di come il fumo promuova la tumorigenesi polmonare al di là del semplice danno al DNA. Negli animali esposti al fumo, il blocco del CGRP — mediante farmaci simili a quelli approvati per la prevenzione dell'emicrania — ha sensibilizzato i tumori all'immunoterapia e prolungato la sopravvivenza.

Le implicazioni dello studio sono rilevanti. I farmaci che bloccano il CGRP (gepants e anticorpi anti-CGRP) sono già in uso clinico, rendendo questo un percorso traslazionale potenzialmente rapido. Tuttavia, i risultati sono principalmente preclinici e sarà necessaria una validazione clinica sull'uomo. La complessità delle interazioni neuroimmuni implica inoltre che gli effetti fuori bersaglio delle terapie mirate ai nervi richiedano un'attenta valutazione.