L'inibitore PAI-1 TM5614 mostra risultati promettenti contro il cancro, l'invecchiamento e le malattie polmonari
Un programma accademico ventennale mirato al PAI-1 produce un candidato clinico ora in fase III di sperimentazione per LMC, melanoma e malattie correlate alla longevità.
Riepilogo
Il plasminogeno attivatore inibitore-1 (PAI-1) è un inibitore delle serina proteasi coinvolto nella fibrosi, nell'infiammazione, nella trombosi, nella senescenza cellulare e nel cancro. I ricercatori dell'Università di Tohoku hanno trascorso oltre 20 anni a sviluppare inibitori small-molecule del PAI-1, esaminando 2 milioni di composti virtuali e sintetizzando oltre 1.400 derivati per arrivare a TM5614, il loro principale candidato clinico. Trial avviati dagli investigatori hanno dimostrato segnali di efficacia nella leucemia mieloide cronica (tasso di DMR del 33% rispetto all'8–12% con solo TKI), nel melanoma resistente al nivolumab (tasso di risposta del 24,1%) e nella polmonite da COVID-19. Dati preclinici collegano inoltre l'inibizione del PAI-1 a un'aspettativa di vita prolungata e a una riduzione delle malattie legate all'età in modelli genetici murini e umani, incluse le popolazioni Amish con delezioni del gene PAI-1 che vivono circa 10 anni in più.
Riepilogo Dettagliato
PAI-1 (inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1) si trova all'intersezione tra fibrinolisi, fibrosi, infiammazione, immunosoppressione e invecchiamento cellulare, diventando così un bersaglio terapeutico di grande valore con ampia rilevanza clinica. Questa revisione di Toshio Miyata dell'Università di Tohoku riassume oltre due decenni di sviluppo farmacologico accademico culminati in TM5614, un inibitore di PAI-1 a piccola molecola somministrabile per via orale, attualmente in fase di sperimentazione in numerosi trial clinici di Fase II e Fase III.
Il processo di scoperta del farmaco ha preso avvio dalla cristallografia a raggi X di PAI-1 umano, seguita dallo screening in silico di circa 2 milioni di composti virtuali. Il composto iniziale TM5275 è stato ottimizzato attraverso la sintesi di oltre 1.400 derivati, dando origine a quattro candidati clinici (TM5441, TM5484, TM5509, TM5614). TM5614 è stato selezionato per il suo profilo superiore in termini di efficacia e sicurezza e ha superato tutti gli studi di sicurezza GLP non clinici richiesti. Dal punto di vista meccanicistico, TM5614 si inserisce nel sito di legame alla vitronectina di PAI-1, interrompendo l'interazione PAI-1/vitronectina e accelerando la degradazione di PAI-1.
Nella leucemia mieloide cronica (LMC), PAI-1 mantiene le cellule staminali tumorali (cellule staminali ematopoietiche BCR-ABL+) nella nicchia midossea quiescente, proteggendole dagli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI). Un trial di Fase II che combinava TM5614 con la terapia TKI ha raggiunto un tasso di risposta molecolare profonda (DMR) del 33%, rispetto all'8–12% storico ottenuto con la sola monoterapia TKI, senza eventi avversi gravi. Un trial di Fase III controllato con placebo (30 pazienti per braccio), avviato nell'aprile 2022, è tuttora in corso e i risultati sono attesi entro la fine del 2026.
Nei tumori solidi, PAI-1 favorisce l'evasione immunitaria upregolando molecole checkpoint come PD-L1. TM5614 ha ridotto l'espressione dei checkpoint, soppresso i macrofagi associati al tumore (TAM) e i fibroblasti associati al cancro (CAF), e attivato i linfociti T citotossici in modelli murini di tumore polmonare, tumore del colon e melanoma. Un trial di Fase II condotto su pazienti con melanoma resistente al nivolumab ha mostrato un tasso di risposta obiettiva del 24,1% e un tasso di controllo della malattia del 62%, risultati comparabili o superiori alla combinazione approvata nivolumab + ipilimumab, ma con un profilo di sicurezza nettamente più favorevole. TM5614 ha ricevuto la designazione di farmaco orfano in Giappone nell'agosto 2024, e un trial di Fase III per il melanoma (62 pazienti per braccio) è iniziato nel febbraio 2025. Studi di Fase II sono inoltre in corso nel carcinoma polmonare non a piccole cellule e nell'angiosarcoma.
Per quanto riguarda l'invecchiamento e la longevità, le evidenze sono notevoli. Le cellule senescenti sovraesprimono PAI-1, e l'inibizione di PAI-1 con TM5441/TM5484 sopprime la senescenza replicativa in vitro. Nei topi con invecchiamento accelerato da deficit di klotho, l'inibizione genetica o farmacologica di PAI-1 ha invertito i principali fenotipi dell'invecchiamento. È particolarmente significativo che uno studio epidemiologico condotto su individui Amish eterozigoti per una variante loss-of-function del gene PAI-1 abbia rilevato un'aspettativa di vita superiore di circa 10 anni, con tassi inferiori di diabete e altre malattie legate all'età. I benefici preclinici si estendono a malattie cardiovascolari, BPCO, malattia renale cronica, sarcopenia, osteoporosi, malattia di Alzheimer e disturbi metabolici. I trial clinici in corso comprendono la malattia polmonare interstiziale associata alla sclerosi sistemica (Fase II, controllata con placebo, 48 settimane) e la pianificazione per la trombosi associata al cancro (VTE). Da notare che, a differenza degli anticoagulanti, gli inibitori di PAI-1 agiscono attraverso il sistema fibrinolitico e negli studi animali non hanno prolungato il tempo di sanguinamento, suggerendo un margine di sicurezza favorevole.
Risultati Principali
- TM5614 + TKI combination achieved 33% DMR in CML vs. 8–12% historical rate with TKI alone.
- In nivolumab-resistant melanoma, TM5614 + nivolumab yielded 24.1% response rate and 62% disease control rate.
- Amish heterozygotes lacking one PAI-1 gene allele live ~10 years longer with lower diabetes incidence.
- PAI-1 inhibition suppresses PD-L1 and other immune checkpoints in cancer cells, activating cytotoxic T cells.
- PAI-1 inhibitors showed anti-fibrotic, anti-thrombotic benefits in COVID-19 pneumonia with no significant adverse events.
Metodologia
Si tratta di una narrative review che riassume oltre 20 anni di ricerca traslazionale condotta da un singolo gruppo accademico, spaziando dalla scoperta di farmaci in silico a studi preclinici in vitro e in vivo, fino a molteplici trial clinici di Fase I–III su iniziativa degli sperimentatori, condotti principalmente in Giappone. La qualità delle prove varia da dati su modelli murini a trial di Fase II/III controllati con placebo.
Limitazioni dello Studio
La maggior parte dei dati sulla longevità e sull'invecchiamento deriva da modelli murini e da un singolo coorte epidemiologica Amish, il che limita la generalizzabilità. I trial di Fase II sono di piccole dimensioni, in gran parte in aperto e condotti presso istituzioni giapponesi, il che introduce un potenziale bias di selezione e limita la generalizzabilità etnica. Il trial di Fase II sul COVID-19 non ha raggiunto l'endpoint primario, sebbene le tendenze suggerissero un beneficio.
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