Una pillola orale che agisce su TREM2 spinge i marcatori del liquido cerebrale dell'invecchiamento verso livelli giovanili in uno studio di Fase 1

I microglia, le cellule immunitarie residenti del cervello, eliminano i detriti, rispondono alle lesioni e regolano l'infiammazione. La loro funzione cambia con l'età e con la malattia, e le varianti genetiche che compromettono il recettore TREM2 aumentano il rischio di Alzheimer. Per questo TREM2 è uno degli obiettivi più osservati nell'invecchiamento cerebrale, e un farmaco orale pratico in grado di agire su di esso rappresenterebbe un passo avanti notevole.

Muna Therapeutics, con sede a Copenaghen e Boston, ha annunciato i risultati di Fase 1 di MNA-001, una piccola molecola orale progettata per stabilizzare TREM2 pronto alla trasmissione del segnale sulla superficie cellulare. Lo studio era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, con dosi singole e multiple crescenti in volontari più giovani e un ulteriore gruppo di anziani. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi, nessuno si è ritirato a causa degli effetti collaterali e la maggior parte di questi è stata lieve.

Il farmaco è entrato bene nel sistema nervoso centrale. I livelli ematici sono aumentati in proporzione alla dose e sono risultati simili nei partecipanti più giovani e in quelli più anziani, a supporto di una somministrazione una volta al giorno. Il TREM2 solubile, un marcatore di coinvolgimento del bersaglio, è diminuito nel liquido cerebrospinale e nel plasma con l'aumentare delle dosi, per poi raggiungere un plateau a esposizioni ben tollerate, per cui dosi più alte hanno aggiunto poco.

Il risultato principale è emerso da analisi esplorative del liquido cerebrospinale. Dosi ripetute in volontari anziani hanno spostato verso i livelli osservati nei partecipanti più giovani i marcatori associati all'età dell'attività microgliale e immunitaria innata, nonché dello stress neuronale. Ciò suggerisce che il farmaco possa modulare nell'uomo la biologia cerebrale legata all'invecchiamento.

La cautela è essenziale. I risultati sono esplorativi e non rappresentano l'endpoint primario dello studio, il comunicato non indica il numero di partecipanti e i dati provengono dall'azienda e non da un articolo sottoposto a revisione paritaria. La variazione di un marcatore nei fluidi non dimostra un miglioramento di memoria o cognizione né un rallentamento della malattia, come riconosce la stessa azienda. Le affermazioni sul potenziale di essere il migliore della categoria sono previsioni. La Fase 2, prevista per l'inizio del 2027 contro placebo, sarà la prima vera verifica della capacità di questo cambiamento biologico di tradursi in un beneficio per i pazienti. Per ora, i lettori dovrebbero considerarlo un segnale preliminare di sicurezza e sui biomarcatori, non un trattamento.