La semaglutide orale riduce il peso corporeo del 14% negli adulti dell'Asia orientale con obesità

L'obesità e il sovrappeso comportano un rischio cardiometabolico elevato per gli individui dell'Asia orientale, che sviluppano il diabete di tipo 2 e le relative complicanze a soglie di indice di massa corporea (BMI) significativamente più basse rispetto alle popolazioni europee. Nonostante ciò, i grandi trial di gestione del peso hanno storicamente sottorappresentato i partecipanti dell'Asia orientale. Il trial OASIS 2 è stato progettato specificamente per colmare questa lacuna, valutando il semaglutide orale — il primo agonista del recettore GLP-1 disponibile in forma di compressa — in una popolazione giapponese e sudcoreana con sovrappeso od obesità, di cui circa un quarto presentava anche diabete di tipo 2.

OASIS 2 è stato un trial clinico randomizzato multicentrico di fase 3a, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 68 settimane, condotto presso centri in Giappone e Corea del Sud tra novembre 2021 e settembre 2023. Gli adulti eleggibili presentavano un BMI pari o superiore a 27,0 con due o più complicanze correlate al peso, oppure un BMI pari o superiore a 35,0 con almeno una complicanza. Dei 201 partecipanti randomizzati (età media 49 anni; peso corporeo medio 91,9 kg; 43,3% donne; 25,4% con diabete di tipo 2), 134 sono stati assegnati a semaglutide 50 mg una volta al giorno e 67 a placebo, entrambi in associazione a raccomandazioni standardizzate sullo stile di vita. L'allocazione 2:1 ha massimizzato la raccolta dei dati di efficacia in questo trial di dimensioni relativamente ridotte.

Riguardo all'endpoint coprimario di variazione percentuale del peso corporeo rispetto al basale, il semaglutide ha prodotto una riduzione media del 14,3% rispetto all'1,3% del placebo (differenza di trattamento stimata −13,07 punti percentuali; IC 95%, −15,61 a −10,52; P < ,001). Il secondo endpoint coprimario — la proporzione di soggetti che raggiungevano una perdita di peso corporeo ≥5% — è stato soddisfatto dall'84,3% dei riceventi semaglutide rispetto al 17,2% nel gruppo placebo (odds ratio 23,00; IC 95%, 10,28–51,42; P < ,001). È importante sottolineare che queste entità di perdita di peso sono superiori a quelle riportate nel trial OASIS 1 originale condotto in popolazioni non asiatiche, coerentemente con osservazioni precedenti secondo cui gli individui dell'Asia orientale tendono a rispondere in modo più robusto agli agonisti del recettore GLP-1 in termini di peso relativo.

Oltre alla riduzione del peso, il semaglutide orale ha prodotto ampi benefici cardiometabolici. La circonferenza vita, la pressione arteriosa, la glicemia a digiuno, l'emoglobina glicata (HbA1c) e i profili lipidici sono tutti migliorati in modo significativo rispetto al placebo. Nel sottogruppo con diabete di tipo 2, i miglioramenti glicemici sono stati particolarmente rilevanti, suggerendo una duplice utilità del farmaco per la gestione sia del peso sia della glicemia in questa popolazione. Le valutazioni della funzione fisica hanno mostrato andamenti favorevoli anche nel braccio trattato con semaglutide, sebbene il trial non fosse dimensionato per questi endpoint secondari singolarmente.

Il profilo di sicurezza era in linea con quello consolidato della classe degli agonisti del recettore GLP-1. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati i più comuni, segnalati dal 63,4% dei partecipanti in trattamento con semaglutide rispetto al 34,8% nel gruppo placebo — principalmente nausea, vomito e diarrea. Tuttavia, l'interruzione del trattamento dovuta a eventi avversi si è verificata solo nel 4,5% del gruppo semaglutide (6 su 134 partecipanti), suggerendo che gli effetti collaterali fossero generalmente gestibili. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza.

Il trial presenta limiti importanti: era di dimensioni relativamente ridotte (n=201), condotto a livello di una singola regione (solo Giappone e Corea del Sud), interamente finanziato da Novo Nordisk e privo di un'analisi dedicata agli esiti cardiovascolari. L'arco temporale di 68 settimane non consente inoltre di valutare la durabilità a lungo termine della perdita di peso. Ciononostante, OASIS 2 fornisce la prima solida evidenza randomizzata dedicata che il semaglutide orale 50 mg produce una perdita di peso clinicamente significativa e statisticamente rilevante negli adulti dell'Asia orientale — una popolazione per la quale il rischio metabolico correlato all'obesità è elevato anche a valori moderati di BMI, e per la quale un'opzione GLP-1 orale efficace può essere particolarmente preziosa, considerate le barriere culturali e pratiche alle terapie iniettive.