Una Pillola Monodose Dimezza il Rischio di Progressione dell'Ipertensione Arteriosa Polmonare in uno Studio Storico di Fase 3

L'ipertensione arteriosa polmonare è una malattia progressiva che riduce l'aspettativa di vita, determinata dal rimodellamento vascolare, dall'aumento delle resistenze polmonari e dall'eventuale insufficienza ventricolare destra. Pur condividendo caratteristiche con altre condizioni vascolari che accelerano l'invecchiamento, la sua prognosi sfavorevole rende i progressi terapeutici direttamente rilevanti per gli anni di vita in salute. Le terapie esistenti che agiscono sulla via della prostaciclina — tra le più efficaci nella PAH — richiedono somministrazione endovenosa, sottocutanea o inalatoria, limitando l'adozione da parte dei pazienti e la qualità della vita. Ralinepag offre un'alternativa completamente orale, da assumere una volta al giorno, che agisce sullo stesso recettore IP della prostaciclina.

ADVANCE OUTCOMES è stato un trial di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, event-driven, che ha arruolato pazienti in numerosi centri internazionali. I pazienti eleggibili avevano 18 anni o più, erano stati diagnosticati secondo i criteri emodinamici ESC/ERS 2022 e si trovavano prevalentemente in terapia di fondo doppia per PAH. Un totale di 687 pazienti (350 ralinepag, 337 placebo) sono stati analizzati dopo l'esclusione di 41 pazienti provenienti da centri cinesi per problemi di integrità dei dati. Ralinepag è stato titolato da 50 µg una volta al giorno fino alla dose massima individualmente tollerata.

L'endpoint primario — tempo al primo evento composito di peggioramento clinico, comprendente morte, ospedalizzazione correlata alla PAH, avvio di terapia prostaciclinica parenterale o inalatoria, progressione della malattia o risposta clinica insoddisfacente — ha mostrato un beneficio significativo. Solo il 18% dei pazienti in trattamento con ralinepag ha raggiunto questo endpoint rispetto al 36% nel gruppo placebo (hazard ratio 0,45; 95% CI 0,33–0,62; p<0,0001). Le differenze più marcate tra i componenti sono state osservate nella progressione della malattia, nell'escalation alla prostaciclina e nella risposta clinica insoddisfacente.

I dati di sicurezza hanno evidenziato una differenza rilevante nelle interruzioni legate agli eventi avversi: 19% nel gruppo ralinepag rispetto al 3% nel gruppo placebo, in linea con i noti effetti collaterali prostaciclinici quali cefalea, vampate di calore e dolore alla mandibola. Gli eventi avversi gravi e i decessi erano bilanciati tra i gruppi.

Ralinepag rappresenta un avanzamento significativo nella terapia orale della PAH, con il potenziale di evitare ai pazienti i trattamenti parenterali. Le implicazioni più ampie riguardano l'importanza dell'agonismo del recettore IP nella gestione della malattia vascolare polmonare. Tra le limitazioni si segnalano la disponibilità dei dati per questa sintesi limitata al solo abstract e il finanziamento dello studio da parte di United Therapeutics Corporation.