Il Nusinersen Stabilizza la Respirazione negli Adulti con SMA per Oltre 3 Anni

La debolezza dei muscoli respiratori è una caratteristica distintiva e potenzialmente letale dell'atrofia muscolare spinale (SMA), una rara malattia neuromuscolare causata dalla perdita del gene SMN1. Nei pazienti non trattati, la capacità vitale forzata (FVC%) diminuisce progressivamente, in particolare durante l'infanzia, sebbene la velocità di declino rallenti nell'età adulta. La scoliosi, le deformità toraciche e le infezioni respiratorie ricorrenti aggravano ulteriormente la perdita funzionale. Comprendere se le terapie modificanti la malattia siano in grado di preservare la capacità respiratoria nel lungo termine è fondamentale per la gestione del paziente e per la qualità della vita.

Questo studio osservazionale multicentrico—il più ampio del suo genere condotto su pazienti adulti con SMA—ha arruolato 192 adulti in 11 centri neurologici tedeschi. I partecipanti sono stati trattati con nusinersen, un oligonucleotide antisenso che promuove la produzione della proteina SMN dal gene di riserva SMN2. La coorte è stata seguita per una mediana di 3,2 anni (IQR 2,1–4,0, range 0,2–5,2 anni). I tipi di SMA rappresentati comprendevano pazienti di tipo 2, tipo 3 e tipo 4. Gli esiti spirometrici monitorati erano FVC%, FVC in litri, FEV1 (volume espiratorio forzato nel primo secondo) e PEF (flusso espiratorio di picco). Sono state calcolate pendenze di regressione lineare individuale per ciascun paziente, e tre modelli multivariabili hanno valutato l'influenza di età, sesso, durata del trattamento, FVC% basale, tipo di SMA, stato deambulatorio e spondilodesi (fusione vertebrale) sulla FVC% di follow-up.

Tutti e quattro i parametri spirometrici si sono mantenuti stabili nel corso del periodo di trattamento. Il tasso annuo mediano di variazione per FVC% è stato di +0,17% (p=0,40), per FVC in litri di −0,002 L (p=0,59), per FEV1 di −0,014 L (p=0,06) e per PEF di +0,025 L/s (p=0,65)—nessuno ha raggiunto la significatività statistica. Le analisi multivariabili hanno confermato che nessuna delle variabili cliniche testate—inclusi il tipo di SMA, lo stato deambulatorio o la storia di spondilodesi—ha predetto in modo significativo la FVC% al follow-up. Non è emersa inoltre alcuna correlazione rilevante tra la funzione respiratoria e la funzione motoria, misurata tramite la Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE).

Questi risultati sono clinicamente significativi poiché i dati di storia naturale dimostrano un declino progressivo della FVC% nei pazienti adulti con SMA non trattati, con tassi annui compresi tra −0,2% e −1,4%. La stabilizzazione osservata nell'arco di una mediana superiore a tre anni rappresenta uno scostamento rilevante dalla traiettoria di malattia attesa. I risultati sono in linea con precedenti studi osservazionali a più breve termine, ma estendono la base di evidenze a durate di follow-up più prolungate. L'assenza di miglioramento—a differenza dei guadagni nella funzione motoria riportati negli studi su nusinersen negli adulti con SMA—potrebbe riflettere la maggiore difficoltà nel reversire le alterazioni strutturali polmonari e toraciche già consolidatesi nell'età adulta.

Lo studio presenta importanti limitazioni. In quanto disegno osservazionale non controllato, manca di un gruppo di confronto non trattato contemporaneo, rendendo difficile attribuire con certezza la stabilizzazione a nusinersen piuttosto che a un plateau naturale della malattia nei pazienti più anziani. Ulteriori limitazioni sono rappresentate dai dati mancanti nei vari punti temporali e dall'eterogeneità nella capacità di eseguire correttamente la spirometria tra i pazienti. Ciononostante, questo rappresenta uno dei dataset più completi di dati real-world sugli esiti respiratori in adulti con SMA trattati con nusinersen.