L'integrazione di NR rallenta l'invecchiamento epigenetico muscolare, mentre l'HIIT lo accelera
Uno studio di 5 mesi su NR e studi sull'HIIT rivelano effetti opposti sugli orologi epigenetici del muscolo scheletrico, con il contenuto mitocondriale come legame chiave.
Riepilogo
I ricercatori hanno verificato se il nicotinamide riboside (NR), una forma di vitamina B3 che aumenta i livelli di NAD+, e l'allenamento a intervalli ad alta intensità (HIIT) modifichino l'età biologica del muscolo scheletrico. Hanno utilizzato gli orologi epigenetici, che leggono i pattern di metilazione del DNA, in tre studi sull'uomo. In 30 gemelli che hanno assunto 1.000 mg al giorno di NR per cinque mesi, il muscolo è risultato biologicamente più giovane secondo tre orologi (DunedinPACE, PCHannum e MEAT). Da quattro a sei settimane di HIIT hanno spostato alcuni orologi nella direzione opposta, e DunedinPACE ha mostrato un ritmo di invecchiamento più rapido. Le variazioni del contenuto mitocondriale muscolare si sono associate alle variazioni dell'orologio MEAT, specifico per il muscolo, sia dopo NR sia dopo sei settimane di HIIT. Gli autori definiscono il lavoro esplorativo. Gli studi non erano stati progettati per essere confrontati tra loro, gli orologi non concordavano fra loro e un esperimento di laboratorio su cellule muscolari non ha riprodotto l'effetto del NR.
Riepilogo Dettagliato
La muscolatura scheletrica sostiene la mobilità, la salute metabolica e l'indipendenza nella fase avanzata della vita, e il suo declino è alla base di sarcopenia e fragilità. La disfunzione mitocondriale e la deriva epigenetica sono due segni distintivi riconosciuti dell'invecchiamento. Sia il nicotinamide riboside (NR), un precursore del NAD+, sia l'allenamento a intervalli ad alta intensità (HIIT) sono proposti come strategie per sostenere i mitocondri. Non era chiaro se uno dei due rallenti l'invecchiamento epigenetico nel muscolo umano, misurato tramite gli orologi di metilazione del DNA.
Questa analisi esplorativa ha riunito tre studi indipendenti sull'uomo. Nello studio sull'NR della Finnish Twin Cohort, gemelli adulti di età compresa tra 30 e 65 anni hanno assunto fino a 1.000 mg/giorno di NR per cinque mesi. I dati sul muscolo (vasto laterale) provenivano da 30 individui e quelli sul sangue da 36. Due studi sull'HIIT hanno fornito biopsie muscolari: EpiH (40 adulti giovani e anziani in sovrappeso o con obesità, sei settimane) e Gene SMART (37 giovani adulti moderatamente allenati, quattro settimane). Gli autori hanno calcolato sette orologi: PCHorvath, PCHannum, PCPhenoAge, PCGrimAge, GrimAge2, DunedinPACE e l'orologio specifico per il muscolo MEAT. Gli effetti sono stati testati con modelli a effetti misti corretti per età, sesso e BMI.
Le prestazioni degli orologi nel muscolo sono variate molto. MEAT ha predetto bene l'età cronologica e GrimAge2 se l'è cavata discretamente. PCGrimAge ha mostrato una forte correlazione con l'età, ma l'ha sovrastimata in media di 24,8-30,6 anni. PCHorvath, PCHannum e PCPhenoAge sono stati i meno accurati, con R² intorno a 0,70 (circa 0,50 in Gene SMART). Queste differenze sono importanti nell'interpretare il risultato di un singolo orologio.
Nel muscolo, l'NR ha ridotto in modo significativo l'accelerazione dell'età epigenetica su tre orologi. DunedinPACE è diminuito di 0,04 (p<0,001), PCHannum di 0,69 anni (p=0,013) e MEAT di 2,39 anni (p<0,001). PCGrimAge è andato nella direzione opposta, aumentando di circa 0,5 anni (p=0,007). Nel sangue, DunedinPACE, PCHorvath e PCHannum sono tutti diminuiti dopo l'NR. L'HIIT ha prodotto effetti opposti su alcuni orologi, in particolare un ritmo di invecchiamento più elevato su DunedinPACE. Le variazioni del contenuto mitocondriale (quantità di mtDNA dopo l'NR, attività della citrato sintasi dopo l'HIIT) sono risultate correlate alle variazioni dell'accelerazione dell'età di MEAT dopo l'NR e dopo sei settimane di HIIT.
Un test di laboratorio non ha confermato l'effetto dell'NR. Miotubi umani primari trattati con NR 1 mM per 72 ore hanno mostrato un NAD+ superiore di 1,52 volte, ma nessun orologio differiva in modo significativo dai controlli. MEAT era marginalmente più alto nelle cellule trattate (β=1,55, p=0,05), e tutti e quattro gli orologi testati andavano in direzione opposta rispetto allo studio sull'uomo. L'accelerazione dell'età epigenetica al basale era da moderatamente a molto simile all'interno delle coppie di gemelli (ICC 0,66 per MEAT, 0,78 per DunedinPACE).
I risultati suggeriscono che gli orologi epigenetici del muscolo rispondano sia all'aumento del NAD+ sia all'esercizio, ma forse in direzioni diverse, e che l'abbondanza mitocondriale possa collegare i due fenomeni. Gli autori non sostengono che un aumento di un orologio dopo l'HIIT indichi un danno. Questi orologi non sono stati progettati per il muscolo, gli studi non erano armonizzati e le coorti differivano per età, BMI, forma fisica e durata dell'intervento. Inoltre lo studio sull'NR era privo di un controllo con placebo. Le variazioni degli orologi vanno considerate biomarcatori che generano ipotesi, non una prova di un invecchiamento biologico rallentato o accelerato.
Risultati Principali
- In 30 twins, 5 months of NR (1,000 mg/day) lowered muscle MEAT epigenetic age acceleration by 2.39 years (p<0.001, FDR<0.001)
- NR reduced muscle DunedinPACE (pace of aging) by 0.04 (p<0.001) and PCHannum by 0.69 years (p=0.013)
- PCGrimAge went the opposite way in muscle after NR, rising about 0.5 years (p=0.007); PCHorvath, PCPhenoAge and GrimAge2 showed no significant change
- In blood (n=36), NR significantly decreased DunedinPACE, PCHorvath and PCHannum
- HIIT (4-6 weeks) had opposite effects on some clocks, notably raising pace of aging on DunedinPACE
- Changes in mitochondrial content correlated with changes in MEAT-derived age acceleration after NR and after 6 weeks of HIIT
- In cultured human myotubes, NR raised NAD+ 1.52-fold but did not significantly change any clock, and effect directions were opposite to the human trial
- In muscle, PCGrimAge overestimated age by 24.8-30.6 years, while the muscle-specific MEAT clock performed best
Metodologia
L'analisi ha combinato tre studi sull'uomo: uno studio di 5 mesi con NR su gemelli monozigoti finlandesi (muscolo n=30, sangue n=36; 14 coppie discordanti per BMI per le sottoanalisi) e due studi sull'HIIT, EpiH (n=40, 6 settimane) e Gene SMART (n=37, 4 settimane). La metilazione del DNA è stata misurata con array Illumina EPIC. Sono stati calcolati sette orologi epigenetici e l'accelerazione dell'età è stata definita come il residuo della regressione dell'età stimata dall'orologio sull'età cronologica. Le variazioni prima-dopo sono state valutate con modelli lineari a effetti misti, aggiustati per età, sesso, BMI e, nello studio con NR, fumo, con effetti casuali per partecipante e famiglia. Come follow-up controllato è stato utilizzato un esperimento di 72 ore su miotubi primari (NR 1 mM, 6 repliche tecniche per gruppo). Le correlazioni sono state analizzate con test di Pearson e i coefficienti di correlazione intraclasse (ICC) hanno stimato la somiglianza tra gemelli.
Limitazioni dello Studio
Gli autori definiscono il lavoro preliminare ed esplorativo. I tre studi non erano armonizzati e differivano per età, BMI, livello di forma fisica, gestione dei tessuti (miofibre isolate rispetto a muscolo in toto), versione dell'array e durata dell'intervento. Lo studio sull'NR non prevedeva un braccio placebo e la numerosità dei campioni era ridotta. La maggior parte degli orologi epigenetici è stata sviluppata sul sangue, ha mostrato prestazioni disomogenee nel muscolo e ha prodotto risultati discordanti tra loro; inoltre, l'esperimento sui miotubi non ha replicato l'effetto dell'NR osservato nell'uomo. I dettagli sui conflitti di interesse non erano presenti nel testo fornito.
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